Особенности опухолевой ткани

11.08.2016
В процессе онкогенеза и прогрессии клетки теряют способность к дифференцировке, как бы возвращаясь в эмбриональное состояние. Это явление получило название анаплазии. Признаки анаплазии имеются в биохимических процессах опухолевых клеток (биохимическая анаплазия), в их физико-химическом состоянии (физико-химическая анаплазия), строении и функции (морфологическая и функциональная анаплазия). Происходит также метаплазия — преобразование в новые клеточные формы.

Биохимические особенности опухолевой ткани. В основе биохимических особенностей опухолевой ткани лежат изменения генетической регуляции клетки. В результате репрессии одних генов прекращается синтез связанных с ними ферментов, структурных белков и т. п.; дерепрессия других генов приводит к тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов. Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, позволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и активируются посредством дерепрессии те ферменты, которые обеспечивают клеточное деление.

Онкогенные факторы потенциально способны обусловливать не только нарушение регуляции клеточного деления, но и функций других структурных и регуляторных генов. Поэтому в опухолевой клетке наблюдается внезапная дерепрессия синтеза веществ, например гормонов, которые в норме не образуются в этой ткани. Так, в первичной карциноме легких может быть выявлен синтез кортикотропина или гонадотропина, в опухолях почек — тироксина. По той же причине в опухолях может исчезать выработка какого-либо фермента или осуществляться образование нового. Однако характерно и сходство разных опухолей по комплексу ферментов, входящих в их состав, причем этот комплекс тем меньше, чем больше дедифференциация клеток.

Важнейшей биохимической особенностью опухолевой клетки является активация синтеза нуклеиновых кислот. В опухолевых клетках по сравнению с нормальными изменяется набор ДНК-полимераз. Среди трех видов ДНК-полимераз в опухолях уменьшается количество ДНК-полимеразы 3, использующей в качестве матрицы нативную ДНК, и увеличивается количество ДНК-полимеразы 2, способной строить ДНК не только по нативной, но и по денатурированной матрице.

В опухолевых клетках качественно и количественно изменяется синтез белков. К белкам, синтез которых в опухолевых клетках резко активируется, относятся протеины митотического аппарата, в том числе крупномолекулярный белок веретена. В норме содержание белков митотического аппарата составляет около 11 % их количества в клетке, а в опухоли их количество увеличивается до 30 %.

Изменяется и обмен белков — снижается способность опухолевых клеток к переаминированию и дезаминированию аминокислот, иногда не образуются некоторые ферменты, принимающие участие в обмене аминокислот. В большинстве опухолей активируются захват аминокислот из крови и синтез белков. Катаболизм белка снижается настолько, что даже в голодающем организме белок опухоли не принимает участия в общем обмене. Кроме того, с помощью радиологического метода было доказано: если ткани голодающего организма теряют аминокислоты, опухоль “присваивает” их себе. Все это позволило охарактеризовать опухоль как “ловушку для азота”. Таким же образом опухоли захватывают и “присваивают” витамины и микроэлементы.

Особое место в биохимии опухолей занимают обмен углеводов и выработка энергии. В опухолях нередко значительно увеличивается скорость гликолиза. Интенсивный гликолиз не является специфической особенностью опухолей. Однако при сравнении активности ферментов гликолиза в опухоли и первичной ткани обнаруживается повышение активности основных ферментов гликолиза: гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. В большинстве нормальных тканей наблюдается торможение преобразования пирувата в молочную кислоту при наличии кислорода и снижении интенсивности гликолиза, что называется эффектом Пастера. В опухолях же происходит аэробный гликолиз, т. е. распад углеводов до пирувата и преобразование его в молочную кислоту при наличии кислорода — отрицательный эффект Пастера.

Опухоль интенсивно захватывает глюкозу из крови. Даже при повышении концентрации глюкозы в крови до 16,7 ммоль/л (300 мг%) кровь, оттекающая от опухоли, не содержит глюкозу. Эту способность опухоли связывают со снижением активности регулированной глюкокиназы и резкой активацией гексокиназы, которая менее чувствительна к гормональной регуляции.

Энергии, получаемой опухолевыми клетками в процессе гликолиза, достаточно для обеспечения синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления.

В опухолях также изменяется окисление (тканевое дыхание). В целом характерна тенденция к замедлению дыхания пропорционально степени дедифференцировки клеток. При этом наблюдается эффект Кребтри: угнетение окисления при нагрузке глюкозой, что может быть результатом “борьбы” гликолитической системы ферментов опухоли с ее окислительными ферментами за неорганический фосфат, другие субстраты и коферменты.

Физико-химические особенности опухолевой ткани. Изменение физико-химических свойств опухолевых клеток является преимущественно результатом биохимической перестройки опухолевой ткани. Интенсивный гликолиз приводит к накоплению молочной кислоты. При нагрузке углеводами pH опухолевой ткани может снизиться до 6,4. В опухоли повышено содержание воды, а иногда — и некоторых электролитов, в частности солей калия. Уровень кальция и магния снижен, соотношение К+/Са2+ повышено. За счет гидратации и увеличения содержания ионов водорода, а также некоторых электролитов электропроводность опухолевой ткани повышена. При этом снижена вязкость коллоидов. Наблюдается увеличение отрицательного заряда опухолевых клеток, величина которого приближается к величине заряда лимфоцитов. Было высказано предположение, что из-за сходства зарядов лимфоциты в меньшей степени способны контролировать опухолевую ткань, чем нормальную, поэтому не атакуют опухолевые мутанты. Повышение отрицательного заряда опухолевых клеток происходит за счет увеличения количества электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты в наружной мембране клеток.

Степень физико-химической анаплазии соответствует степени дедифференциации и скорости роста.

Антигенные особенности опухоли. По своему антигенному составу опухолевая ткань отличается от нормальной ткани, из которой она происходит. Так, в опухолях могут быть выявлены антигены, свойственные эмбриональным тканям (опухолево-эмбриональные антигены). Г.И. Абелев показал это на примере гепатомы, в которой он обнаружил белок α-фетопротеин. При наличии этого белка в крови можно диагностировать опухоль печени до развития клинических ее признаков. В опухолях вирусного происхождения появляются индуцированные вирусами антигены, специфические для этого вируса и одинаковые в различных опухолях и у разных индивидов.

Случайные антигены возникают в индуцированных опухолях в результате мутаций. Если под влиянием одного канцерогена в организме образуется несколько первичных опухолей, то они могут вырабатывать различные случайные антигены так же, как и различные комплексы ферментов.

Появление в организме опухолевых клеток не обязательно вызывает развитие опухолевого процесса. Клоны опухолевых клеток попадают под контроль иммунокомпетентной ткани, и вследствие иммунных реакций клон с какими-либо антигенными отличиями устраняется.

Рост опухолевой ткани наблюдается в том случае, если опухолевые клетки способны избегать иммунологического контроля.

Механизмы, позволяющие избегать иммунологического контроля:

• прогрессия опухоли сопровождается потерей части антигенов, присущих нормальной клетке, — так называемым антигенным упрощением, что может способствовать выживанию опухолевых клеток и достигать такой степени, когда полностью теряются тканеспецифические и индивидуальные антигены. Остаются лишь видоспецифические антигены, к которым у каждого организма определенного вида существует толерантность;

• появление в опухолевой ткани фетальных антигенов не обусловливает иммунную реакцию вследствие того, что к этим антигенам существует иммунологическая толерантность;

• маскировка антигенов опухолей. Так, клетки хорионэпителиомы имеют нейтральную полисахаридную капсулу;

• в некоторых опухолях выявляются антигенные детерминанты, которые предупредительно стимулируют Т-супрессорную функцию, что приводит к торможению иммунной реакции против опухоли;

• канцерогенные факторы могут вызывать иммунодепрессию;

• создание перегрузки иммунной системы и угнетение иммунного ответа опухолевой тканью после достижения определенной массы.

Однако, несмотря на все механизмы избегания опухолью иммунологического контроля, трансформированные клетки разрушаются в организме и клиническое проявление опухоли отмечается значительно реже, чем трансформация клеток.

Механизмы иммунной защиты организма от опухоли. Для борьбы с опухолью в организме есть механизмы, которые подразделяются на адаптивные и неадаптивные.

Адаптивные механизмы — классические иммунные реакции, осуществляемые T- и В-лимфоцитами против опухолевых клеток, если на этих клетках есть опухолевые антигены.

Появление новых антигенов опухоли может быть обусловлено несколькими факторами:

• мутацией под влиянием мутагенов;

• индукцией опухоли вирусами (вирусные антигены);

• дерепрессией генов, что приводит к появлению в опухолевых клетках необычного для исходной ткани фермента, гормона или зачаточного антигена;

• изменением антигенов ГКГС в результате мутации или нарушения регуляции генов.

В иммунном ответе могут принимать участие лимфоциты, как ограниченные антигенами ГКГС, так и не ограниченные, причем результаты зависят от количества и качества экспрессированных антигенов ГКГС. Если в процессе онкогенеза в опухолевых клетках изменяются антигены гистосовместимости ГКГС I класса (HLA-A, HLA-B, HLA-C), такие клетки будут распознаны и уничтожены Т-киллерами без предварительной иммунной реакции. То же будет происходить при изменении антигенов гистосовместимости ГКГС II класса. Однако в этом случае антигены, не относящиеся к ГКГС, не будут распознаны на опухолевых клетках, поскольку Т-хелперы имеют антигенное ограничение и распознают антигены только на клетках, содержащих одинаковые с Т-хелперами антигены гистосовместимости ГКГС II класса. Если антигены II класса на опухолевых клетках и иммуноцитах одинаковы и отсутствуют дополнительные антигенные признаки, блокируется возможность иммунной атаки и включение механизмов адаптивного иммунитета. Антигены гистосовместимости ГКГС III класса (компоненты комплемента) необходимы для активации цитолиза клеток.

К неадаптивным механизмам (осуществляемым без участия Т-лимфоцитов и антител) защиты против опухолей относятся:

• НК;

• ФНО лимфоцитов, который разрушает клетки и сосуды опухолей и действие которого усиливается γ-ИФ;

• лимфоидный токсин (ЛT) лимфоцитов;

• цитотоксический фактор натуральных киллеров (ЦФНК);

• лизосомальные ферменты лейкоцитов.

Кроме того, неадаптивные механизмы вовлекаются в адаптивные посредством Fc-фрагментов иммуноглобулинов и активации комплемента.

Функциональные особенности опухолевой ткани. Функциональная анаплазия проявляется потерей функций, выполняемых клетками до трансформации. Например, в гепатоме прекращается синтез желчных пигментов; значительно дедифференцированные быстрорастущие опухоли теряют первичные специфические функции. Частично дифференцированные опухоли, которые сохранили способность осуществлять некоторые специфические для первичной ткани процессы, теряют контроль над ними. Так, в опухоли мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома) наблюдается неконтролируемый синтез адреналина, в опухолях половых органов может частично сохраниться чувствительность к гормональной регуляции. Наряду с дедифференцировкой и снижением эффективности контроля в опухолевых клетках может происходить необычный для первичной ткани процесс — например, синтез гликозаминогликанов или гормонов, в частности глюкокортикоидов, опухолью легких.

Злокачественность опухоли. Способность опухолевых клеток к безграничному неконтролируемому размножению еще не означает неизбежность гибели организма в случае роста опухоли, поскольку хирургическое удаление опухолевого узла обеспечивает полное излечение. Однако этому может препятствовать злокачественность опухоли, для которой характерны инфильтративный (инвазивный) рост и способность метастазировать; они обусловлены нарушением межклеточных взаимосвязей в опухолевой ткани.

Злокачественным опухолям также присущи более выраженный, чем в доброкачественных, тканевой атипизм, который проявляется нарушением нормального соотношения тканевых структур. Только у злокачественных опухолей наблюдается клеточный атипизм, характеризующийся клеточным и ядерным полиморфизмом с увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения и усиленной базофилией ядра и цитоплазмы, которые возникают в результате значительного увеличения количества ДНК и РНК. Кроме того, злокачественные опухоли способны вызывать общее глубокое истощение организма — кахексию.

Метастазирование состоит из следующих этапов: отрыв опухолевой клетки от соседних клеток; движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и сосудистой стенки; перенос с кровью или лимфой скоплений опухолевых клеток; прикрепление к сосудистой стенке в новом месте; индукция роста соединительной ткани и сосудов в новообразованную опухолевую ткань. Среди механизмов и факторов, обусловливающих метастазирование на различных его этапах, можно выделить основные:

• прекращение межклеточных контактов, изменение рецепторов мембраны и обретение подвижности, что в значительной мере связано с изменениями белков цитоскелета, в частности с их фосфорилированием протеинкиназами, к которым относится большинство продуктов жизнедеятельности онкогенов и факторов роста. Также измененяется регуляция генов, кодирующих белки цитоскелета и рецепторы мембран;

• синтез в трансформируемых клетках активатора профибринолизина — фермента, который интенсивно разрушает компоненты основного вещества соединительной ткани и сосудистой стенки, а также активирует ферменты других биологически активных систем, в частности профибринолизин. В опухолевых клетках продуцируются коллагеназы, разрушающие коллаген различных типов, в том числе IV типа, из которого состоит базальная мембрана сосудов. Опухолевые клетки, не имеющие профибринолизина, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разрежают матрикс и способствуют метастазированию опухолевых клеток. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тучные клетки, ферменты которых, в частности сериновая протеиназа и металл-протеиназа, также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает действие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань;

• наличие катепсинов — как встроенных в мембрану опухолевых клеток, так и в свободном состоянии расположенных в межклеточной жидкости опухолевой ткани;

• наличие в опухолевых клетках факторов, активирующих в соединительнотканных клетках синтез коллагена, гликопротеидов и других компонентов основного вещества и размножение этих клеток, врастание в опухолевый узел;

• выделение опухолевыми клетками ангиогенина и других факторов роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани;

• наличие в мембранах опухолевых клеток, в отличие от нормальных, открытых радикалов нейраминовой кислоты, гликопротеидов, α-D-глюкопиранозида и N-ацетил-D-галактозамина. Белок конканавалин А, а также лектины благодаря наличию открытых радикалов агглютинируют опухолевые клетки.