Этиология опухолей

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные обусловливать преобразование нормальной клетки в опухолевую. Они называются онкогенными, или бластомогенными. По своему происхождению причины развития опухолей делятся на химические, физические и биологические.

Онкогенные факторы обладают следующими свойствами:

• мутагенное действие — способность прямо или опосредованно влиять на геном клетки, приводя к мутациям. Такое свойство имеют химические вещества (углеводороды, нитрозамины и т. п.), физические (ионизирующее излучение) и биологические (вирусы) факторы. Вирусы могут вызывать развитие опухоли также эпигеномным путем. Местом взаимодействия химических онкогенов с нуклеиновыми кислотами является, очевидно, гуанин;

• способность преодолевать наружные и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли будут вызывать лишь те потенциальные химические онкогенные факторы, которые проникают через ороговевший эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проходят прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и онкогенные углеводороды;

• дозированное действие онкогенных факторов, обеспечивающее незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для достижения онкогенного эффекта имеют значение доза и степень токсичности онкогенного фактора. Незначительное повышение дозы приводит к увеличению количества опухолей, случаев заболеваний животных и уменьшению сроков развития опухолей. Дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных, прежде чем образуется опухоль. Уменьшение дозы онкогена дало возможность установить, что:

— субпороговые онкогенные дозы отсутствуют (в опытах определяется канцерогенность очень низких доз), однако при этом увеличивается период возникновения новых опухолей);

— действие онкогенов необратимо;

— онкогенам свойственны эффекты суммации и кумуляции. Такая же зависимость наблюдается при действии ионизирующего излучения: высокие дозы обусловливают лучевой ожог и гибель ткани и лишь относительно невысокие дозы создают условия для возникновения опухолей;

• действие вирусов с абортивным течением, а не при острой инфекции (гибель клеток) чаще всего вызывает онкогенез. Вероятность развития онкогенеза повышается по мере продолжительности влияния онкогенного фактора;

• возможность создания условий, благоприятных для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятных для проявления других, в органах и тканях с различными особенностями проницаемости и метаболизма. Этим можно объяснить существование органотропных онкогенов;

• угнетение онкогенами тканевого дыхания и иммунных реакций;

• активация образования опухоли под действием нескольких онкогенных факторов (синканцерогенез). Иногда факторы, которые сами не относятся к онкогенным, могут усиливать действие онкогенов. Такое явление получило название коканцерогенеза, а вызывающие его факторы — коканцерогенов.

Были открыты следующие группы онкогенных факторов, способных влиять на гены мутационным или эпигеномным путем:

1) химические онкогенные факторы: полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), аминоазосоединения, нитрозамины, диоксины, оксиды азота;

2) онкогенные факторы биологического происхождения: продукты грибов и растений, гормоны млекопитающих, в частности половые гормоны, онкогенные вирусы;

3) физические онкогенные факторы: ионизирующее излучение;

4) механические факторы: введение в ткани неживых тел (пластмассовых пленок и комочков).

Химические онкогенные факторы. Через 15 лет после опытов Ямагивы и Итикавы в 1930 г. Кук, Хюитт и Хайджер из 2 т каменноугольной смолы добыли 50 г химически чистого 3,4-бензпирена, который оказался активным онкогенным фактором. Еще раньше, в 1929 г., Кук синтезировал очень активный онкогенный фактор 1,2,5,6-дибензантрацен (ДБА). С того времени началось изучение химически чистых канцерогенных веществ. Была установлена канцерогенность многих соединений, относящихся к различным классам.

Полициклические ароматические углеводороды. К ним относятся 3,4-бензпирен, ДБА и 9,10-диметил-1,2-бензантрацен (ДМБА). Пугем обработки желчных кислот был получен активный онкоген — метилхолантрен. Синтез этого онкогенного фактора впервые натолкнул на мысль о возможной канцерогенности некоторых биологических продуктов, вырабатываемых самим организмом, что со временем подтвердилось.

Онкогенные ПАУ преимущественно оказывают местное канцерогенное действие: при введении под кожу они служат причиной саркомы, при нанесении на кожу — причиной рака. Если способ введения обеспечивает распространение онкогена в организме, ПАУ вызывают образование опухолей в тех органах, где накапливаются: при выделении с молоком образуются опухоли молочных желез, с мочой — опухоли почек и почечных лоханок, при выделении сальными железами кожи — опухоли кожи.

Некоторые ПАУ являются очень сильными онкогенными факторами: подкожное введение мышам 0,2-0,5 мг ДМБА обусловило развитие опухолей почти у всех животных. Более активный онкоген — это 20-метилхолантрен.

Пюльман, пользуясь методами квантовой органической химии, определял плотность электронного облака в молекулярных структурах ПАУ. Выяснилось, что если какое-либо производное антрацена или фенантрена обладает канцерогенной активностью, то возле определенного радикала в одном и том же месте основной циклической структуры наблюдается повышенная плотность электронного облака, достигающая 1,2-е. Эта зона в молекуле углеводорода была названа К-районом (от нем. Krebs — рак). Затем теоретически было просчитано, в каких производных антраценового ряда электронная плотность в К-районе имеет значение, соответствующее канцерогенности. Экспериментально данный расчет подтвердился преимущественно для антраценового и фенантренового рядов.

Онкогенные ПАУ очень распространены в среде обитания человека, поскольку они часто являются продуктами неполного сгорания. ПАУ образуются при температуре 400—600 °C (температура горения табака в сигарете), содержатся в дыме и смоле табака, пережаренном масле, выхлопных газах, копченых продуктах, а также в нефти, битуме, асфальте. У крыс, во время эксперимента находившихся на асфальтированной магистрали, чаще развивались опухоли легких по сравнению с теми, которые находились на полевой дороге.

В процессе длительных наблюдений за курящими людьми было установлено, что частота рака легких и верхних дыхательных путей у них пропорциональна количеству выкуренных сигарет с латентным периодом, составляющим 10 лет. Она в несколько десятков раз выше у курящих по сравнению с некурящими людьми.

Канцерогенные аминоазосоединения и амины обладают выраженной органотропностью. Диметиламиноазобензол (ДАБ) в эксперименте вызывает рак печени в 80 % случаев независимо от того, каким путем он попал в организм. Аналогичное действие оказывает ортоаминоазотолуол. β-Нафтиламин у человека и животных вызывает рак мочевого пузыря. Органотропность онкогенных веществ объясняется образованием в пораженном органе активных веществ из менее активных предшественников. Канцерогенность β-нафтиламина характеризуется действием его метаболитов — аминонафтола-1 и 2-нафтилоксиамина.

Нитрозамины. Особенностью этих веществ также является органотропность, которая может изменяться вследствие относительно незначительных перестроек в молекуле. Так, диэтилнитрозамин вызывает преимущественно рак печени и пищевода, метилнитрозомочевина — опухоли головного мозга, триметилнитрозомочевина — опухоли головного мозга и периферической нервной системы.

Нитрозамины образуются в желудке человека из неканцерогенных предшественников (нитритов и аминов) при наличии хлоридной кислоты. Нитриты, например натрия нитрит, и амины (аминокислоты, амидопирин), попадая в организм с пищей, образуют нитрозамины, приводя к развитию опухолей у 80—100 % подопытных животных.

Диоксины — продукты окисления некоторых полимеров и пластических масс — химически устойчивы и высококанцерогенны; образуются, в частности, при сжигании пластмасс.

Оксиды азота — высококанцерогенные химические соединения.

Онкогенные факторы биологического происхождения вырабатываются в организме, входят в состав пищи, используются в медицине и на производстве. В эту группу также включены вирусы.

Грибы. Aspergillus flavum синтезирует афлатоксин — вещество с резко выраженными канцерогенными свойствами. В дождливое лето весь урожай земляных орехов (арахиса) может быть заражен грибом, продуцирующим афлатоксин. Гриб также паразитирует на кукурузе, рисе, яйцах, порошковом молоке. Еще более распространен Aspergillus nidulans, который вырабатывает канцерогенный стериг-матоцистин.

Канцерогенное действие гонадотропных гормонов гипофиза было выявлено в ходе проведения опытов по пересадке яичника. Эти гормоны вызывают в яичнике пролиферацию фолликулярных клеток. Эстрогены, продуцируемые данными клетками по принципу обратной связи, тормозят выработку фоллитропина. После пересадки яичника в селезенку с одновременным удалением второго яичника первый постоянно подвергается влиянию интенсивной стимуляции фоллитропином, который в 80 % случаев приводит к развитию опухоли. Это свидетельствует о том, что собственные гормоны, если они образовались в большем количестве и больше, чем обычно, атакуют орган-мишень, могут вызвать образование в нем опухоли.

Опухолеобразующие вирусы. В классификации онкогенных вирусов учтены следующие признаки:

1) тип нуклеиновой кислоты, входящий в состав вируса (РНК или ДНК);

2) место и способ размножения вируса в клетке;

3) форма:

• РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме: вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока Биттнера и т. п.;

• РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Вирусы обеих этих групп получили название онкорнавирусов (онкогенных вирусов, содержащих РНК), или ретровирусов (вследствие передачи информации в обратном направлении — от РНК к ДНК с помощью обратной транскриптазы (ревертазы));

• ДНК-содержащие вирусы полиэдральной формы, которые размножаются в ядрах клеток. К ним относятся вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека, вакуолизирующий вирус обезьян — SV40. Свойства этих вирусов настолько типичны для всей группы, что их объединили под общим названием Papova, которое происходит от начальных букв названий опухолей и функциональных изменений (papilloma, polioma, vacuolization);

• большие ДНК-содержащие вирусы, которые размножаются в цитоплазме, образуя характерные клеточные включения. К этой группе относятся вирус фибромы Шоупа, вирусы Яба и контагиозного моллюска. Все они очень сходны с вирусом оспы и вызывают преимущественно доброкачественные опухоли.

Большой интерес представляет вирус полиомы, детально изученный Стюартом и Эдди. Этот вирус содержит одну молекулу ДНК, которая имеет вид двойного кольца или двойной линейной молекулы. Он может обусловливать около 27 типов опухолей в различных тканях у семи видов млекопитающих (мышей, крыс, кроликов, хомяков и др.). При введении вируса новорожденным животным заболеваемость достигает 100 %. С возрастом чувствительность к вирусу снижается: если вирус вводят мышам после 14-го дня жизни, опухоль не развивается. Из крови инфицированных животных можно выделить ДНК вируса, способную к индукции опухолей.

Среди опухолей, образующихся у человека и, очевидно, вызванных вирусом, известна лимфома Беркитта, которая поражает под нижнечелюстные лимфатические узлы у детей. Она распространена в низменной местности Африки, где переносчиками инфекции являются москиты.

Установлена связь вирусов с возникновением и развитием некоторых других распространенных опухолей человека: вируса герпеса и рака шейки матки; вируса гепатита В и гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени, происходящий из гепатоцитов); аденовирусов и опухолей эпителия верхних дыхательных путей, с которыми, как выяснилось, также связан вирус Эпштейна—Барр (назофарингеальные опухоли), идентифицированный ранее как возбудитель В-клеточной лимфомы Беркитга. Выделен ретровирус (онкогенный РНК-содержащий С-типа) из лейкозных клеток лиц, больных Т-лимфомой человека, — форма Т-лимфоцитарного лейкоза. Вирус назван HTLV (от англ. human T-lymphoma virus). Т-клеточный лейкоз — инфекционная болезнь человека, заражение которой происходит при переливании крови. Установлена четкая связь между онкогенными ДH К-содержащими вирусами папиллом и опухолями половых органов человека.

Физические онкогенные факторы. Онкогенное мутационное действие оказывают такие физические факторы, как ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, возможно, тепловая энергия, ультразвук. Кроме того, физические факторы могут играть роль син- или коканцерогенов.

Онкогенное действие ультрафиолетового излучения наблюдали в опыте на животных. Ежедневное 5-часовое пребывание лабораторных крыс на ярком солнце через 10 мес. привело к развитию у многих животных опухоли кожи. Часто опухоль возникает под влиянием рентгеновского излучения и после введения в организм радионуклидов.

У человека наблюдаются профессиональные опухолевые болезни, вызванные влиянием ионизирующего излучения: рак рентгенологов, рак легких у шахтеров, работающих на приисках с радиоактивной рудой.

Трагическими были последствия атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки. Среди 18 тыс. жителей Хиросимы, находившихся вблизи эпицентра взрыва, которые остались в живых, существенным образом повысилась заболеваемость лейкозом.

Выяснено, что одновременное воздействие ионизирующего излучения и химических онкогенных факторов в низких дозах обусловливает чрезвычайно сильную индукцию опухолей, непропорциональную дозам этих факторов, которые приводят к развитию опухоли лишь в незначительном количестве случаев, если действуют отдельно.

Механические факторы. Доказана также канцерогенная роль длительного механического влияния на ткань. В 1948 г. Б. Оппенгеймер, Э. Оппенгеймер и Стоун обнаружили, что у крыс, которым с целью вызвать почечную гипертензию обернули почки целлофаном, развилась саркома. В эксперименте с имплантацией пластмассовых пластинок установлено, что возле пластинок размерами 0,5x0,5 см и более индуцируются злокачественные соединительнотканные опухоли, тогда как введение порошка из этой пластмассы не вызывало образования опухолей. Возможно, металлические или пластмассовые пластинки препятствуют завершению пролиферативной стадии воспаления, что приводит к чрезмерному накоплению индукторов размножения, вызывающих образование опухоли.