Патогенез опухолей

11.08.2016
В патогенезе опухолевого роста различают три этапа: трансформацию нормальной клетки в опухолевую (инициация), промоцию (“подстрекательство”) и прогрессию опухоли.

Трансформация заключается в обретении первоначально нормальной клеткой способности неограниченно и безконтрольно размножаться и передавать эту способность дочерним клеткам в наследство. Трансформация может происходить двумя путями — мутационным и эпигеномным. Оба пути включают механизмы нарушения системы регуляции клеточного деления: системы регуляторных генов, которые в норме возбуждают (стимулируют) или тормозят клеточное деление и Pix дифференциацию, способность к апоптотической гибели мутированных клеток и количество митотических делений (лимит Хейфлика), которые могут произойти с клеткой без терминальной дифференциации обеих дочерних клеток. Если клетка будет способна к апоптозу, то любая мутация вызовет ее гибель. Если клетка не будет способна к апоптозу и приобретет способность к неконтролируемому делению, но не отменит лимит Хейфлика, то из такой клетки не сможет вырасти опухоль, поскольку деление быстро прекратится.

В целом трансформация (инициация) — процесс многоступенчатый с постепенным изменением различных генов, принимающих участие в регуляции клеточного деления, однако первым событием в этом процессе является иммортализация, т. е. обретение способности клона клетки к безграничному размножению.

Потеря опухолями лимита клеточного деления Хейфлика. В 1961 г. Хейфлик и Мурхед открыли процесс ограничения деления нормальных фибробластов человека: после того как клетки эмбриона делятся 50 раз, они теряют способность к дальнейшему размножению. Авторы также обнаружили зависимость между возрастом донора фибробластов и количеством удвоений этих клеток: чем старше донор, тем меньшее количество раз могут поделиться его клетки в культуре ткани фибробластов.

Оллсопп и соавторы выяснили, что лимит клеточного деления связан с уменьшением длины теломеров — конечных участков цепей ДНК хромосом: чем короче теломеры хромосом клетки, тем меньшее количество раз она способна поделиться, так как при каждом делении клетки от теломера отрезается определенное количество нуклеотидных последовательностей. Размножение клетки прекращается, когда от теломера почти ничего не остается.

По сравнению с нормальными дифференцированными клетками, в эмбриональных и раковых клетках при каждом делении теломеры не сокращаются, а достраиваются, поэтому их длина не уменьшается. Грейдер и Блекберн обнаружили в таких клетках фермент теломеразу, которая является терминальной трансферазой со свойствами обратной транскриптазы. Теломераза на матрице РНК достраивает в теломерах утраченные участки ДНК и таким образом отменяет лимит Хейфлика, а клоны клеток опухолей становятся бессмертными (иммортализированными). В нормальных эмбриональных клетках после синтеза теломера определенной длины ген теломеразы блокируется, а в клетках опухолей — остается активным. Таким образом, в этих опухолях способность к безграничному размножению достигается потерей репрессора гена теломеразы.

В части опухолей теломераза отсутствует, а восстановление длины теломеров достигается альтернативными механизмами — ALT (от англ. alternative mechanisms for lengthening of telomers — альтернативные механизмы удлинения теломеров). К данным механизмам относятся рекомбинация и ретротранспозиция, за счет которых часть длинных теломеров присоединяется к укороченным и восстанавливает способность клетки размножаться.

Вторым обязательным звеном трансформации нормальной клетки в опухолевую является потеря способности к апоптозу, который в нормальных клетках включается при изменении их генома.

Апоптоз — запрограммированная смерть клетки. Эта программа может быть включена геном р53, который активируется в случае накопления в ядре нерепарированных поврежденных ДНК, в частности с разрывами ее цепей. При апоптозе активируются ферменты, разрушающие биологические макромолекулы и дезинтегрирующие субклеточные органеллы. Активация апоптоза зависит также от соотношения продуктов генов Вах, которые поддерживают апоптоз, и антиапоптических Вс1-2. Кроме того, апоптоз может быть активирован ФНО, вырабатываемым лейкоцитами и фибробластами. В опухолях все перечисленные механизмы апоптоза бездействуют, поскольку при онкогенезе теряется ген р53, что делает невозможным активацию апоптоза этим супрессором.

Нарушение возбудительной системы регуляторных генов. Возбудительная система регуляторных генов, активирующая размножение клетки, имеет внешне- и внутриклеточную части. В норме активация размножения клетки начинается с действия внеклеточного фактора роста на внешнеклеточную часть рецептора в мембране клетки. Далее возбуждение передается на внутриклеточную часть рецептора, от которой активируются цитоплазматические рецепторы возбуждения размножения. Эти рецепторы активируют в ядре клетки гены, стимулирующие синтез ДНК, что обусловливает митоз клетки (схема 16).
Патогенез опухолей

Myтационный механизм нарушения возбудительной системы генов заключается в том, что один из них в результате мутации изменяет свою структуру таким образом, что на нем начинает синтезироваться соответствующий фактор — инициатор деления в необратимо активной форме, который сразу активирует деление клетки, тогда как в норме он синтезируется в неактивной форме и его активация происходит только под действием физиологических стимулов клеточного деления. У нормальной клетки эта активация всегда обратима и может быть остановлена согласно потребностям организма. В частности нормальная клетка превращается в опухолевую в результате мутации гена внешней или внутренней части рецептора фактора размножения, что обусловливает синтез данных рецепторов в активной форме без действия стимулятора размножения (фактора роста) на рецептор. Поскольку в процессе размножения такой клетки этот ген воспроизводится уже с мутационными изменениями, то дочерняя клетка также сразу начинает процесс редупликации ДНК и митоз. В результате в организме появляется клон (семья) опухолевых клеток, у которых способность нерегулированно размножаться передается как фактор соматической наследственности.

Все онкогены опухолей, индуцированных онкогенными факторами, а также вирусные онкогены оказались собственными генами организма — регуляторами роста клеток, только измененными до состояния постоянной активности. Поэтому нормальные гены, регулирующие клеточное деление, с точки зрения потенциального преобразования их в онкогены получили название протоонкогенов. Следовательно, онкогены — это мутационно или эпигеномно активированные протоонкогены, а синтезированные на них белки — это онкобелки.

Эпигеномный механизм нарушения возбудительной системы генов заключается в том, что в клетке появляется фактор, который не относится к геному данной клетки и не вызывает мутацию, однако обусловливает стойкое нарушение нормальной регуляции генома, что приводит к неконтролируемому синтезу онкобелков и росту (размножению) клеток.

Эпигеномное влияние, передающееся из поколения в поколение, может сформироваться под действием вируса, который инфицирует первоначально нормальную клетку и попадает в каждую образовавшуюся в процессе митоза клетку. Доказано, что опухолеобразующие вирусы имеют в своем геноме онкогены, являющиеся регуляторными генами клеток. Вирусы когда-то взяли эти гены у клеток, в которых они паразитировали, но обусловили в них такую мутацию, которая привела к выработке факторов клеточного деления именно в постоянно активной форме. Это послужило причиной трансформации нормальных клеток в опухолевые. Например, некоторые опухолеобразующие вирусы рака молочной железы в качестве онкогена используют внутриклеточную часть рецептора фактора размножения, который является ферментом протеинкиназой. Этот захваченный вирусом ген внутриклеточной части рецептора изменен вирусом так, что закодированная на нем протеинкиназа синтезируется постоянно в активной форме и стимулирует размножение клетки без взаимодействия рецептора клетки с фактором размножения, пока вирус находится в клетке.

Установлено, что онкогенные вирусы могут иметь в такой постоянно активной форме любой ген возбудительной системы размножения — и цитоплазматический передатчик, и ядерные активаторы. В целом стимуляция размножения опухолевых клеток происходит на следующих этапах регуляции клеточного деления: усиление действия факторов размножения, увеличение мембранных рецепторов факторов роста, усиление передачи сигнала, активирующего клеточное деление, ускорение процесса транскрипции генов.

Оказалось, что в качестве онкобелков вирусы продуцируют все указанные ниже виды молекул, которые в норме стимулируют механизмы клеточного деления.

1. Факторы роста. Онкобелок sis вируса саркомы обезьян оказался аналогом нормального ФРТ, стимулирующего размножение фибробластов. Sis кодирует β-цепь ФРТ. В отличие от нормального ФРТ, который активируется, соединяясь с рецептором на мембране клетки, продукт этого вирусного онкогена вырабатывается уже в активном состоянии и в соединении с рецептором клетки для активации не нуждается. К мутированным генам факторов роста относятся также онкогены Int-2, IGF-1.

2. Рецепторы клеточных мембран к факторам роста. Аналоги рецепторов клеточных мембран представлены продуктами вирусных онкогенов src вируса саркомы Рауса, erb вирусов AEY, которые вызывают у птиц саркому и рак. Выяснено, что erb является аналогом клеточного рецептора для ЭФР, его внутриклеточной частью, а по действию — тирозиновой протеинкиназой (присоединяет к тирозиновым остаткам протеинов фосфатные группы, от чего функциональная активность фосфорилированных белков резко изменяется). По сравнению с нормальным рецептором продукт вирусного онкогена вырабатывается в активном состоянии и имитирует для клетки действие ЭФР. Протеинкиназами являются также рецепторы факторов роста — онкобелки fms, met, trk, ret.

3. Передатчики сигналов от рецепторов. Примерами вирусных онкогенов, которые кодируют аналоги передатчиков сигналов в клетках, служат ras и РКС. Онкогены ras — аналоги генов G-белков митотического цикла. Они кодируют белок (21 кДа), который прикрепляется к внутренней поверхности цитоплазматической мембраны и принимает участие в проведении сигнала, стимулирующего митоз. Этот белок в сочетании с гуанозинтрифосфатом (ГТФ) становится активным, но при соединении с гуанозиндифосфатом (ГДФ) инактивируется. В результате мутации протоонкоген потерял ферментативную активность ГТФазы и стал онкогеном ras, который не способен расщеплять молекулу ГТФ и продуцировать ГДФ, что постоянно стимулирует митоз клетки.

4. Цитоплазматические и ядерные белки. К цитоплазматическим передатчикам сигналов относятся онкобелки онкогенов raf, mos, pms, обладающие свойствами цитоплазматических киназ. Они являются производными протоонкогенов нормальных цитоплазматических передатчиков — серин-треониновых киназ MAP (от англ. mitogen activated protein kinases — активированные митогеном протеинкиназы), которые в активном состоянии, в частности киназы ERK1 и ERK2 (extracelular signal-regulated protein kinases 1,2 — киназы 1 и 2, регулируемые внеклеточным сигналом), перемещаются из цитоплазмы в ядро, где фосфорилируют ядерные белки — активаторы генов клеточного деления.

В ядрах клетки выявлены продукты онкогенов v-myc, v-myb вирусов, вызывающих миелоидный лейкоз у птиц, v-fos вируса остеосаркомы у мышей. Продукты деятельности многих онкогенов ДНК-содержащих вирусов определяются в ядрах трансформируемых клеток: продукт EIA служит регулятором транскрипции в ядре и цитоплазме; большой белок Т-вируса SV-40 в ядре инициирует синтез ДНК, влияет на транскрипцию, инактивирует супрессор р53.

По биологической активности продуктов синтеза онкогены вирусов и соответствующие им клеточные протоонкогены могут быть разделены на следующие группы:

- тирозиновые протеинкиназы: yes, fgr, fps, ros, fms, erb, ser, ab;

- серин-треониновые протеинкиназы (фосфорилируют белки по радикалам аминокислот серина и треонина): mos, mil, raf;

- семейство онкогенов ras, которые происходят от очень распространенных регуляторов размножения и являются факторами роста дрожжей; активируют аденилат-циклазу и гуанилатциклазу;

- индукторы деления, действующие посредством ядерных белков (mуx, myb,fos, jun); v-jun i v-fos образуют гомо- и гетеродимеры и активируют синтез РНК на определенных генах ядра;

- аналоги факторов роста: sis (аналог ФРТ);

- промоторы генов. Онкоген тус может выполнять роль промотора, т. е. мобильного гена, активирующего РНК-полимеразу в участке гена, к которому он присоединяется. Выяснилось, что при наличии онкогена тус в геноме вируса рака молочной железы у мышей, которые получили такой вирус, в период лактации интенсивно образуется опухоль молочной железы. Однако если онкоген тус присоединяется к генам, контролирующим выработку иммуноглобулинов, то у мышей развивается лим-фолейкоз.

Каким образом формируются вирусные онкогены и онкогенность вирусов?

1. Изменения структуры протоонкогенов, приводящие к их нерегулированности, происходят при неполном захвате этих протоонкогенов вирусами, когда осуществляется отрыв протоонкогена от его собственных регуляторных участков или регуляторных участков других клеточных генов. Отличием вирусных онкогенов от протоонкогенов является то, что протоонкогены в геноме клетки представлены двумя генами — интроном и экзоном, а в вирусных геномах определяются только экзоны протоонкогенов, т. е. происходит потеря значительной регуляторной части клеточных генов.

Выяснилось также, что вирусная обратная транскриптаза “допускает” ошибки в считывании генома. Точечная мутация в онкогене вируса, который обусловил развитие доброкачественной опухоли, превращает вирус в индуктор злокачественных опухолей. Точечные мутации в онкогенах вирусов существенным образом влияют на различные звенья онкогенеза.

2. Особым механизмом повышения онкогенности является суперинфекция вирусом клеток, зараженных ранее слабым штаммом онкогенного вируса. Между вирусами возможен обмен генетической информацией, и дефектный вирус может получить недостающий ген или стимулятор своей активности. Суперинфекция может обусловить размножение слабого онкогенного вируса или активацию функций его генов.

Нарушение тормозящей системы репрессорных генов. Каждая клетка имеет автономную тормозящую систему генов, благодаря которой она вне организма (в культуре ткани) нормально размножается. Онкогенез при нарушении системы репрессорных генов, в норме тормозящих клеточное деление, заключается в том, что ген этой системы теряет способность выполнять свою репрессорную функцию и перестает тормозить клеточное деление.

Тормозящие системы генов функционируют большей частью в контрольных пунктах на границе фаз митотического цикла G1/S, S/G2, G2/M. Особое значение имеют репрессорные гены Rb и р53, функционирующие на границе фаз G1/S.

Продукты деятельности репрессорных генов входят в состав мембранных, цитоплазматических и ядерных белков. Отдельно существует механизм ограничения (лимита) клеточного деления Хейфлика, который реализуется путем уменьшения длины теломеров.

Супрессоры — мембранные белки. В мембрану клеток встроен продукт репрессорного гена DCC. Его потеря приводит, в частности, к развитию рака толстой кишки. Этот ген содержится в длинном плече хромосомы 18. В норме он обусловливает образование межклеточных связей. Кроме того, в мембрану встроены рецепторы для ФНО и рецепторы CD95. Вследствие действия на свои рецепторы ФНО и CD95 включают механизм апоптоза.

Супрессоры — цитоплазматические белки. Продукт тормозящего гена NF-1 является цитоплазматическим белком в сочетании с ГТФ, который в норме активируется ГТФазой и блокирует цитоплазматическую передачу сигнала активации размножения клеток.

Группы цитоплазматических белков Bax и Bcl-2 в определенных соотношениях могут блокировать размножение и обусловливать апоптоз.

Супрессоры — ядерные белки. Это продукты генов Rb и р53, которые регулируют экспрессию генов, принимают участие в выборе пути пролиферации или дифференцировки клетки, а главное — контролируют биохимический механизм инициации синтеза ДНК. Ген р53 может включать апоптоз — запрограммированную гибель клетки. Ген Rb содержится у человека в хромосоме 13 и сцеплен с геном эстеразы D. При потере этого гена клетками сетчатки глаза развивается опухоль — ретинобластома. Выяснилось, что он имеет большое значение в регуляции клеточного деления и предотвращении развития опухолей. Продуктом синтеза гена Rb является белок с молекулярной массой 105 кДа — р 105-Rb, образующий комплекс с инициаторами транскрипции E2F и DPI, который тормозит митотический цикл, поскольку блокирует транскрипцию генов фазы S. Супрессорное действие протеина Rb зависит от степени его фосфорилирования, которое осуществляют циклинзависимые киназы cdk-2 и cdk-4 в сочетании с циклинами D и E.

Ген р53 кодирует фосфопротеин, состоящий из 375 аминокислот и функционирующий в ядре клетки. Как и протеин Rb, р53 репрессирует гены — инициаторы редупликации ДНК, блокируя фазу S митотического цикла. Особенность репрессорного действия гена р53 заключается в том, что при нормальном процессе размножения он не оказывает свое действие, но быстро блокирует процесс размножения в случае появления поврежденных молекул ДНК, в том числе при угрозе неконтролируемого роста. Остановка инициаторов транскрипции ДНК и начала фазы S позволяет клетке репарировать поврежденные гены. Установлено, что количество р53 значительно увеличивается в клетках под действием ионизирующего излучения и других мугагенных факторов.

Онкогенез при нарушении тормозящей системы, как и при нарушениях возбудительной системы генов, происходит двумя пугями — мутационным и эпигеномным.

Мутационный механизм нарушения тормозящей системы генов. Мутагенные факторы могут вызвать мутации всех репрессорных генов, кодирующих мембранные, цитоплазматические, ядерные белки. При этом репрессорные гены могут полностью исчезнуть либо будут синтезироваться неактивные репрессоры. В результате такой мутации здоровые клетки превращаются в опухолевые.

Доказано, что в отличие от генов возбудительной системы, которые преимущественно являются доминантными, тормозящие гены клеточного деления наследуются по рецессивному типу. Большинство спонтанных или индуцированных канцерогенами опухолей возникает в случае нарушения генов возбудительной системы, а развитие наследственных видов опухолей вызвано нарушением тормозящей системы генов. При этом для мутационного механизма клеточного деления достаточно мутации либо одного регуляторного гена, либо обоих аллельных репрессорных генов.

В большинстве случаев мутированные гены в клетках наследуются соматически. Однако мутированные репрессорные гены определяются в половых клетках и обусловливают наследование опухолей. Так наследуется недостаточность р53, приводящая к развитию остеогенной саркомы, рака молочных желез, глиомы, а также синдрома Ли—фраумени, при котором у потомков уже в молодом возрасте возникают злокачественные опухоли молочных желез, головного мозга, коркового вещества надпочечников. Наследственными могут быть опухоли, появляющиеся в результате мутации других генов — супрессоров клеточного деления, а именно: ретинобластома, остеогенная саркома при мутации гена Rb, полипоз толстой кишки — при наследственной недостаточности супрессора АРС, меланома — супрессора MTC-1, который в норме присоединяется к циклинзависимой киназе 4 и предотвращает ее активацию циклином D1, блокируя переход фазы митоза G1 в фазу S.

Эпигеномный механизм нарушения тормозящей системы генов. Функция генов — супрессоров клеточного деления может нарушаться эпигеномно онкогенами вирусов. Белок Rb теряет активность при соединении с онкогеном Е7 вируса папилломы человека, что и приводит к онкогенезу. Другие онкогены ДНК-вирусов, в частности онкоген ElA аденовирусов, большой Т-антиген вируса SV40, также индуцируют опухоли, инактивируя белок Rb.

Постоянную эпигеномную инакгивацию гена р53 обусловливают вирусы, онкогены которых кодируют белки, разрушающие или блокирующие р53. Так, р53 блокируется продуктом онкогена mdm-2 вируса, который таким образом служит причиной развития опухолей.

Эпигеномный механизм установлен для большинства генов — супрессоров клеточного деления.

Современные данные о механизмах онкогенеза свидетельствуют о том, что репрессорные механизмы оказались намного более сложными, но центральным объектом всех систем регуляции размножения клеток являются гены — инициаторы транскрипции ДНК, которые включают переход фаз митоза G1/S, причем непосредственными генами-репрессорами, способными заблокировать гены — инициаторы транскрипции, служат гены Rb и р53.

Мутационный и эпигеномный механизмы онкогенеза могут быть связаны между собой. В клетке есть специальные регуляторные гены, репрессирующие геном опухолеобразующего вируса. Поэтому мутация может произойти в репрессорном гене клетки, вследствие чего активируется онкоген опухолеобразующего вируса, который вышел из-под контроля, и наблюдается эпигеномная трансформация клетки. Таким образом, химические и физические факторы могут не вызывать трансформацию непосредственно, а способствовать активации вирусного онкогенеза.

Опыты Гердона, связанные с пересадкой ядер дифференцированных клеток в цитоплазму зиготы, были использованы для изучения регуляции деления в ядрах опухолевых клеток. Если из оплодотворенных яйцеклеток лягушки удаляют ядро и вместо него подсаживают ядро из специализированной клетки с двойным набором хромосом (например, ядро клетки кишечного эпителия), то развивается головастик со всеми дифференцируемыми органами. Таким образом, в ядрах специализированных клеток организма сохраняется весь набор генов, который был в ядре зиготы. Когда в цитоплазму зиготы подсадили ядро раковой клетки из почечной опухоли Люкке лягушки, также развился головастик, а не опухолевая ткань. После пересадки ядра клетки такого головастика в цитоплазму клетки Люкке образовалась нормальная почечная ткань.

Следовательно, здоровая цитоплазма зиготы обусловила полное восстановление регуляции в пересаженном ядре опухолевой клетки и закрепление его как унаследованного свойства. Поскольку опухоль Люкке лягушки имеет вирусное происхождение, то речь идет о восстановлении функции генов, репрессирующих геном вируса.

Трансформированные клетки начинают синтезировать новые факторы роста, которые влияют на опухолевые клетки аутокринно и паракринно. Факторы роста, индуцируемые клетками в процессе преобразования их в опухолевые, относятся к двум группам;

1) группа А — факторы роста, которые действуют на сами клетки-продуценты и поддерживают их размножение: гликопротеин р52, инсулиноподобные факторы роста — ИПФР I и ИПФР II, аналог ФРТ онкоген p28sis, v-ras и другие онкогены и протоонкогены. В клетках, подвергшихся онкогенезу, устанавливается аутокринная секреция факторов роста, т. е. клетки оставляют их внутри, поддерживая этим непрерывное размножение. Небольшая часть экскретированных факторов роста влияет на соседние клетки данной ткани;

2) группа Б — факторы роста, предназначенные для клеток другого типа, прежде всего для клеток стромы и сосудов. С помощью этих факторов роста опухолевая ткань обусловливает врастание других клеток в опухолевый узел. Для фибробластов вырабатывается упомянутый ФРТ или его вирусный аналог p28sis, а также особый фактор роста, стимулирующий синтез коллагена фибробластами — C55Fs (от англ. collagen synthesis-stimulating growth factor). Для сосудов опухолевые клетки вырабатывают стимулятор роста ангиогенин, который проявляет активность в чрезвычайно низких дозах, а также инсулиноподобный и другие факторы роста. Секреция факторов роста для клеток другого типа получила название паракринной.

В опухолевых клетках резко активируются синтез и экспрессия рецепторов, прежде всего для факторов роста, например v-erb для ЭФР.

В опухолях и культурах опухолевых клеток наблюдается угнетение или отсутствие контактного торможения. Если в культуре ткани нормальные клетки двух соседних участков, размножаясь в направлении роста, касаются друг друга, рост ткани и деление клеток в этом участке прекращаются. Опухолевые клетки в таких случаях продолжают расти, образуя многослойные участки.

Промоция (активация) — второй этап в механизме онкогенеза. Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное влияние канцерогенного фактора, который сам не обусловливает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому, что опухолевые клетки, находящиеся в латентном состоянии, начинают делиться, образуя опухолевый узел.

Большинство онкогенов являются полными, т. е. вызывающими и трансформацию, и активацию. Однако в эксперименте онкогенез можно превратить в двухэтапный процесс, когда трансформацию и промоцию можно изучать отдельно. В опыте Беренблюма—Моттрама мышам наносили на кожу 25 мкг метилхолантрена, что было недостаточно для воспроизведения опухоли на протяжении жизни животных. Затем смазывали ту же область кожи кротоновым маслом, которое само по себе никогда не приводит к развитию опухоли, однако в условиях этого опыта активировало деление клеток, трансформированных онкогеном. У животных начали образовываться опухоли.

Существование латентных (“спящих”) трансформированных клеток можно обнаружить и в опыте Фишера. В вену крыс вводили 50 опухолевых клеток карциномы Уокера. Эта доза недостаточна для индукции опухоли, и на протяжении многих месяцев после инъекции опухоли не развивались. Однако если этим крысам несколько раз сделать разрез брюшной полости и притронуться к печени, то в ней образуется карцинома Уокера.

He все вещества, вызывающие воспаление, активируют онкогенез. Так, разбавленные растворы иприта и кантаридина, которые вызывают лишь слабое раздражение кожи, оказывают активное антиканцерогенное действие в условиях опытов Беренблюма—Моттрама.

Возможным молекулярным механизмом промоции является включение трансмембранной сигнальной системы, что заканчивается активацией ее внутриклеточной части — протеинкиназы С. Сигнал от рецепторов этой системы, расположенных на поверхности клеточной мембраны, активирует обмен фосфатидилинозитола в мембране, генерацию диацилглицерола, который стимулирует протеинкиназу С. Промоторы опухолей — эфиры форбола — прямо стимулируют протеинкиназу С. Возможно, этот фермент также передает действие других промоторов, в том числе факторов роста, продуктов онкогенов. Одновременно активность сигнальной системы второго типа — аденилатциклазной — в опухолях снижается. Выше был описан механизм промоции, состоящий в прямом встраивании промоторного гена в геном клетки (онкогена тус).

Прогрессия — третий этап механизма онкогенеза. Это устойчивые качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации в процессе ее роста. Доброкачественные опухоли могут превращаться в злокачественные, а злокачественные — в еще более злокачественные под влиянием нескольких факторов:

• постоянных спонтанных мутаций опухолевых клеток при снижении активности репаративных ферментов. В результате мутаций появляются более агрессивные клетки опухоли;

• изменений гено- и фенотипа клеток, которые приводят к прогрессии и могут быть связаны с продолжением действия канцерогенного фактора на геном опухолевых клеток, или суперинфекции опухолеобразующими и неопухолеобразующими вирусами, облегченной в опухолевых клетках;

• вовлечения в первичный онкогенез, как правило, не одной клетки, а нескольких, что обусловливает формирование в опухоли нескольких сублиний клеток. В опухоли, растущей в непостоянных условиях (питание, кровоснабжение, иннервация), постоянно происходит отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки при этом преобладают.

Устойчивость опухолей к химиопрепаратам. При лечении цитостатическими или канцеролитическими химическими соединениями у многих больных появляются клетки, устойчивые к этим соединениям, что приводит к новому разрастанию опухоли. Эти клетки образуются посредством мутации или эпигеномно из предыдущих клеток опухоли. Какие именно механизмы устойчивости к химиопрепаратам возникают в мутированных клетках опухолей? Один из таких механизмов — связывание чужеродных веществ (ксенобиотиков) и выброс их из клетки — осуществляет Р-гликопротеин. Он есть и в нормальных клетках, но в ходе прогрессии опухолей появляются клетки, в которых количество Р-гликопротеина значительно увеличено. Кроме того, прогрессия каждой опухоли может характеризоваться особыми механизмами устойчивости к конкретным химиопрепаратам.