Компенсаторно-приспособительные реакции при гипоксии

Поскольку гипоксия является одним из наиболее распространенных патологических процессов, в эволюции сформировалось большое количество приспособительных реакций, охватывающих почти все системы организма — системы транспорта и утилизации кислорода. Однако все они развиваются неодновременно. В зависимости от стратегии приспособления компенсаторные реакции подразделяют на экстренные (аварийные, но кратковременные и отсроченные, поскольку сами нуждаются в кислороде) и отсроченные (инертные, но экономные). Кроме того, выделяют механизмы “борьбы за кислород” и механизмы приспособления к условиям его дефицита.



Эти реакции развиваются главным образом в динамических системах транспорта кислорода.

Гипервентиляция при гипоксии возникает вследствие рефлекторного возбуждения дыхательного центра импульсами от хеморецепторов продолговатого мозга, реагирующих на смену химического состава крови (прежде всего на накопление CO2 и ионов водорода), и сосудистого русла, преимущественно синокаротидной и аортальной зон, на которые влияет недостаток кислорода в крови.

Бесспорно, гипервентиляция является положительной реакцией организма на гипоксию, но в условиях гипоксической гипоксии она имеет и отрицательные последствия, поскольку осложняется повышенным выведением углекислоты (CO2) и снижением ее уровня в крови (гипокапния). Если учесть влияние CO2 на мозговое и венечное кровообращение, регуляцию тонуса дыхательного и сосудодвигательного центров, поддержание КОС, диссоциацию оксигемоглобина, то становится понятным, что в патогенезе экзогенной гипоксии гипокапния имеет не меньшее значение, чем дефицит кислорода.

Гипервентиляция сопровождается мобилизацией резервных альвеол и улучшением диффузии газов через альвеолярно-капиллярные мембраны.

Усиление кровообращения также направлено на адекватную доставку кислорода в ткани и реализуется посредством повышения артериального давления, аварийной гиперфункции сердца, увеличения скорости кровотока, раскрытия нефункционирующих капилляров. He менее важной характеристикой кровообращения в условиях гипоксии является перераспределение крови в сторону преимущественной доставки ее жизненно важным органам и поддержание оптимального кровотока в легких, сердце, головном мозге за счет уменьшения кровоснабжения кожи, селезенки, мышц, кишечника. Изменения кровообращения регулируются рефлекторными и гормональными механизмами. Немаловажное значение имеют и тканевые продукты эндотелиального происхождения (NO, простациклин), оказывающие сосудорасширяющее действие.

Реакция регуляторных (нервной и эндокринной) систем на гипоксию проявляется возбуждением дыхательного и сосудистого центров в головном мозге, высвобождением катехоламинов, что обеспечивает гипервентиляцию, а также аварийную гиперфункцию сердца.

Увеличение количества эритроцитов и повышение уровня гемоглобина в крови приводит к возрастанию кислородной емкости крови и обеспечивает быстрое приспособление к гипоксии благодаря выбросу крови из депо.

Описанные выше экстренные приспособительные изменения развиваются в наиболее реактивных системах, однако не могут обеспечить устойчивое и длительное приспособление к гипоксии, поскольку сами нуждаются в дополнительных энергетических затратах, сопровождаются повышением интенсивности функционирования структур (ИФС) и усилением распада субстратов.

Кроме них существуют экстренные приспособительные реакции, не нуждающиеся в дополнительном кислороде.

Изменение кривой диссоциации оксигемоглобина заключается в усилении способности молекулы гемоглобина присоединять кислород в легких и отдавать его тканям. Это связано с конформационными изменениями молекулы гемоглобина. Несколько вариантов такого приспособления приведены на рис. 44.

Смещение кривой диссоциации в участке верхней инфлексии слева свидетельствует о способности гемоглобина повышать сродство к кислороду в сосудах малого круга кровообращения при снижении рО2 во вдыхаемом воздухе и альвеолах. Смещение кривой диссоциации в участке нижней инфлексии справа является признаком способности гемоглобина к снижению сродства к кислороду и облегченной его отдаче при снижении рО2 в тканях. Таким образом ткани могут получать достаточное количество кислорода при различных видах гипоксии.

Система утилизации кислорода и энергообразования также имеет экстренное приспособление. Митохондрии — достаточно мобильная система синтеза АТФ. Их высокая реактивность обеспечивается аллостерической активацией ферментов, за счет чего сродство цитохромоксидазы (конечного фермента дыхательной цепи) к кислороду может сохраняться в случае меньшего содержания кислорода в ткани. Процесс энергообразования в цикле Кребса перестраивается на более интенсивное окисление янтарной кислоты (сукцината), кинетические преимущества которого обусловливают увеличение скорости фосфорилирования АДФ. Катехоламины и оксид азота активируют этот процесс.

В митохондриях головного мозга усиливается сопряжение процессов фосфорилирования и окисления.

В мембранах также существуют экстренные приспособительные изменения. При гипоксии диффузия газов (O2 и CO2) через мембрану может усиливаться вследствие конформационной перестройки мембранных белковых молекул и изменений свойств липидного слоя.



Эти реакции развиваются в системах, несущих наибольшую нагрузку при гипоксии, а также в системах, которые больше других страдают от дефицита кислорода. Они состоят в развитии гипертрофии и гиперплазии, благодаря чему аварийная гиперфункция получает пластическое и энергетическое обеспечение (рис. 45). В дополнение к этому еще ряд отсроченных и более продолжительных приспособительных изменений развивается на метаболическом уровне.

Гиперплазия костного мозга и усиление эритроцитопоэза — одно из наиболее эффективных приспособлений (его показателем является увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови). Роль стимуляторов эритроцитопоэза выполняют продукты распада эритроцитов, эритропоэтины почек, а также продукт гликолиза 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ), уровень которого в крови повышается (ретикулоциты также содержат более 2,3-ДФГ). Образуется фетальный гемоглобин, имеющий большое сродство к кислороду.

Гипертрофия митохондрий (активация их биогенеза) развивается в дополнение к экстренным компенсаторным реакциям в митохондриях, описанным выше. Она подкрепляет мощность системы энергообразования. Начальным звеном в патогенезе гипертрофии митохондрий является ослабление окислительного ресинтеза АТФ и рост количества продуктов распада макроэргов (соотношение (АДФ)+ (Фн)/(АТФ), обозначаемое как потенциал фосфорилирования, увеличивается). Это служит стимулом для генетического аппарата клетки, активация которого обусловливает активацию синтетических процессов в митохондриях и увеличение количества дыхательных ферментов (дыхательных цепей; схема 17).

Гипертрофия дыхательных мышц и миокарда обеспечивается усилением кровоснабжения этих органов за счет образования новых капилляров под действием факторов роста — тромбоцитарного и эндотелиального. Увеличивается масса легочных альвеол. В мышцах повышается уровень миоглобина, который является дополнительной кислородной емкостью и обладает антиоксидантной активностью.

Аналогичный процесс гипертрофии наблюдается в системах регуляции — в корковом веществе надпочечников, гипоталамусе и даже нейронах дыхательного центра.

Метаболические приспособительные реакции. Интенсификация бескислородного образования энергии посредством гликолиза происходит при гипоксии благодаря активации его ферментов продуктами распада АТФ.

Наблюдается активация гексозомонофосфатного шунта как пуги выработки энергии в виде соединений, восстанавливающих НАДФ до НАДФН-Н+ (донаторов H+). Кроме того, синтезируются пентозы, необходимые для синтетических и репаративных процессов (биосинтез нуклеиновых кислот, нуклеотидов, стероидов, жирных кислот), а также гипертрофии органов.

Происходит усиление глюконеогенеза (образование глюкозы из неуглеводных предшественников) вследствие активации коркового вещества надпочечников и синтеза глюкокортикоидов.

Увеличивается выработка ферментов антиоксидантной защиты (каталазы, пероксидазы, супероксидцисмутазы), простагландинов (обладающих вазоактивными свойствами), а также цитохрома P450.

Повышается экспрессия NOS, что приводит к дополнительному образованию NO, который является не только вазоактивным веществом, но и регулятором многих функций (клеточной активности, кооперации клеток крови, гемостаза и др.).

Важную роль в осуществлении приспособления к гипоксии, в развитии механизмов как экстренной, так и продолжительной адаптации играют кислородочувствительный протеиновый комплекс с функцией транскрипционной активности — гипоксия-индуцибельный фактор (ГИФ, hypoxia-inducible factor, HIF), а также металлотранскрипционный фактор (МТФ, metal transcription factor, MTF). ГИФ является основным транскрипционным регулятором генов, отвечающих реакцию млекопитающих на дефицит кислорода (см. схему 17). Он обеспечивает быстрый и адекватный ответ на гипоксию посредством привлечения генов, регулирующих митохондриальный энергетический метаболизм, вазомоторный контроль, процессы эритропоэза, ангиогенеза, гипертрофию и гиперплазию клеток и даже процесс апоптоза. Под контролем ГИФ находится синтез катехоламинов, NOS, эритропоэтина, эндотелина-1, ангиотензина II, факторов неспецифической и специфической защиты от инфекции и т. п.

Следовательно, если при длительной гипоксии гиперфункция систем транспорта кислорода является недостаточной, то изменения на тканевом и метаболическом уровнях завершают приспособительный процесс.

Из всех видов гипоксии гипоксическая гипоксия как таковая наблюдается у людей в условиях высокогорья и в эксперименте. В клинике преобладают другие виды. Естественно, что соотношение описанных приспособительных реакций будет разным. Так, в случае дыхательной или сердечной недостаточности возможности приспособления в системе внешнего дыхания или кровообращения ограничиваются. При тканевой гипоксии неэффективны приспособительные механизмы в системе транспорта кислорода.



Приведенные выше приспособительные метаболические и тканевые изменения способны обеспечить не только выживание, но и возможность активного физического и умственного труда в условиях длительной умеренной гипоксии. А это уже адаптация — экономное, устойчивое, длительное приспособление. Для анализа этих явлений изучают условия жизни жителей высокогорных районов, горных и ныряющих животных, а также экспериментальных животных, приспособившихся к гипоксии на протяжении нескольких поколений. Активация гипоталамо-гипофизарной системы и коркового вещества надпочечников играет важную роль.

Следует отметить еще некоторые важные положительные изменения, происходящие в процессе адаптации к гипоксии: повышение иммунитета, устойчивости к инфекции, радиации, инфаркту миокарда, стрессу, т. е. повышение общей неспецифической резистентности организма. Именно поэтому умеренную гипоксию, которая способствует повышению устойчивости тканей к гипоксии, используют тогда, когда необходимо стимулировать резистентность организма (спортивные тренировки, лечение хронических болезней и др.).