Патологические изменения при гипоксии

13.08.2016
При истощении или недостаточности приспособительных механизмов патогенез гипоксии вступает во вторую стадию — стадию декомпенсации и развиваются патологические нарушения, характерные для гипоксии.

Нарушения на молекулярном (метаболическом) уровне. Ведущим звеном их патогенеза является замедление энергообразования. Синтез АТФ тормозится в результате снижения рО2 в крови, повреждения мембран и ферментативных систем митохондрий. В случае разобщения окисления и фосфорилирования поток электронов уже не генерирует синтез АТФ, повреждаются пути транспорта АТФ из митохондрий в места ее использования. Причем это часто предшествует повреждению систем образования АТФ, что объясняет возможность развития гипоксии на фоне достаточно высокого уровня адениннуклеотидов. Способность тканей к потреблению АТФ также снижается вследствие ослабления активности АТФаз. Таким образом, дефицит кислорода приводит к энергетическому голоданию тканей, которое лежит в основе большинства нарушений при гипоксии.

В результате энергодефицита нарушаются метаболические энергозависимые процессы: замедляется синтез белков, гормонов, РНК, ДНК, фосфолипидов, а также нейромедиаторов. Вследствие нарушения функции энергозависимых мембранных ионных каналов и насосов изменяется баланс электролитов, уменьшается количество внугриклеточного калия, нарушается кальциевый гомеостаз. Накопление в цитозоле свободных ионов кальция и нарушение их выведения из клеток (в результате дефицита АТФ, снижения трансмембранного потенциала) — одно из ведущих звеньев гипоксического повреждения (кальциевое повреждение) клеток.

Нарушение окислительно-восстановительных реакций приводит к накоплению продуктов неполного окисления, многие из которых токсичны. Промежуточные продукты обмена липидов (ацетон, ацетоуксусная и β-гидроксимасляная кислоты) являются мембранотоксичными. Повышается уровень малонового диальдегида — продукта распада пероксидов жирных кислот. В печени и мышцах уменьшается количество гликогена, а глюкоза до конца не окисляется. Лактат, пируват и другие недоокисленные продукты могут изменять КОС в сторону метаболического ацидоза, который служит дополнительным фактором повреждения клеток посредством ингибирования ферментов тканевого дыхания, усиления гидролитического эффекта фосфолипаз, активации ПОЛ, повреждения мембран (ацидотическое повреждение). Усиление катаболизма белков и стимуляция почечного аммониегенеза при ацидозе приводят к накоплению в крови аммония, нейтрализация которого частично происходит посредством связывания с α-кетоглутаровой кислотой, что извлекает α-кетоглутарат из цикла Кребса и также нарушает энергообразование.

Особо следует отметить активацию ПОЛ при гипоксии. Причиной образования активных форм кислорода и активации свободнорадикального окисления в условиях гипоксии служит торможение транспорта электронов по дыхательной цепи. Если возникают проблемы с дыхательными ферментами, именно активация образования радикалов разгружает дыхательную цепь от электронов. Появление продуктов ПОЛ — важный механизм гипоксического повреждения. Окисляются мембранные липиды, гемоглобин превращается в метгемоглобин. Нейтрализация продуктов ПОЛ реализуется средствами естественной антиоксидантной защиты, которая при гипоксии, учитывая ослабление активности глугатионредуктазы, также нарушается. Принимая во внимание тот факт, что на начальных этапах гипоксии проницаемость мембран для кислорода повышается, может возникнуть ситуация “относительной гипероксии”, когда утилизация кислорода меньше, чем его поступление. Следовательно, к гипоксическому повреждению присоединяется пероксидное повреждение.

Нарушения на клеточном уровне проявляются повреждением энергозависимых клеточных функций. Поскольку потребителем АТФ служат мембранные АТФазы, то нарушение их функций — существенное звено патогенеза гипоксического повреждения. Мембранозависимые ферментативные белки и рецепторы после временного усиления активности по мере дальнейшего развития гипоксии ингибируются или инактивируются (вследствие активации ПОЛ, ацидоза, гидролиза мембранных липидов и фосфолипидов эндогенными, в том числе лизосомальными, липазами и фосфолипазами). Энергодефицит оказывает повреждающее действие на функцию и структуру мембран вследствие нарушения ионных насосов, дефосфорилирования мембранных соединений, активации фосфолипаз и протеиназ. Изменяется текучесть как важное физико-химическое свойство мембран. Перераспределение натрия приводит к набуханию клеток (при электронно-микроскопическом исследовании определяются разрывы и фрагментация мембран, аномальные каналы в липидном бислое). Сравнивая метаболические и мембранные механизмы гипоксического повреждения клеток, ученые пришли к выводу, что повреждение мембран является первоначальным.

Среди клеточных органелл при гипоксии наибольшего внимания заслуживают митохондрии. Избыточное накопление в них ионов кальция приводит к разобщению процессов дыхания и фосфорилирования. При микроскопии определяется повреждение митохондрий в виде набухания, вакуолизации и деградации (разрушение и частичная редукция крист). Структурные нарушения в ядре проявляются гиперхроматозом и разрушением. В случае повреждения мембран лизосом происходит выход активных протеолитических ферментов в цитозоль, разрушительное действие которых усиливается на фоне ацидоза. Тормозится деление клеток, ослабляются регенеративные процессы. Дефицит энергии и избыток Ca2+ вызывают апоптоз и некроз клеток.

Нарушение в органах и физиологических системах. В условиях гипоксии повреждения отдельных органов и систем зависят от их чувствительности к гипоксии, которая обусловлена: 1) интенсивностью обмена веществ, т. е. потребностью тканей в кислороде; 2) мощностью гликолитической системы, т. е. способностью вырабатывать энергию без участия кислорода; 3) запасами энергии в виде макроэргических соединений; 4) потенциальной возможностью генетического аппарата обеспечивать гипертрофию и пластическое закрепление гиперфункции.

С учетом этого наибольшему влиянию подвергается нервная система. Поскольку процессы внутреннего торможения являются более энергозависимыми, то первыми развиваются нарушения психической (высшей нервной) деятельности и эмоциональные расстройства (эйфория). При длительной гипоксии нарушаются рефлекторная деятельность, регуляция дыхания и кровообращения. Помрачение сознания и судороги относятся к угрожающим симптомам тяжелого течения кислородного голодания.

Нарушения возбудимости, проводимости и сократимости миокарда клинически проявляются аритмией, причем сократительные элементы более устойчивы, чем проводящая система сердца. Кальциевым и пероксидным механизмам принадлежит ведущая роль в этих нарушениях. Сердечная недостаточность и ослабление тонуса сосудов обусловливают общие нарушения кровообращения, которые значительно осложняют течение гипоксии, какой бы ни была первопричина.

Нарушение легочной вентиляции при гипоксии сопровождается изменением ритма дыхания, которое приобретает характер периодического дыхания Чейна-Стокса. При хронической гипоксии в результате застойных явлений в легких уголщается альвеолярно-капиллярная мембрана, ухудшается диффузия газов.

При всех видах хронической гипоксии снижается секреторная активность желудка, кишечника и поджелудочной железы. Наблюдается угнетение двигательной функции пищеварительного канала. В печени нарушаются система микросомального окисления, детоксикация эндогенных метаболитов и лекарственных средств, тормозятся синтетические процессы.

Начальная полиурия сменяется нарушением функций почек.

При тяжелом течении гипоксии снижается температура тела в результате ослабления обмена веществ и нарушения терморегуляции.

В корковом веществе надпочечников первичная активация их функций сменяется истощением.

Угнетается иммунологическая реактивность, нарушается система гемостаза.

Более глубокий анализ описанных выше изменений позволяет сделать вывод, что при гипоксии одни и те же механизмы, с одной стороны, являются патологическими, с другой — могут быть оценены как приспособительные. Так, торможение нервной системы относится к охранительным процессам (повышается концентрация ГАМК), поскольку ослабляет ее чувствительность к дальнейшему развитию кислородного голодания. Снижение температуры тела и обмена веществ может быть оценено так же. Даже периодическое дыхание Чейна—Стокса (периодическая задержка CO2 в период апноэ) является механизмом приспособления, поскольку таким образом поддерживается тонус дыхательного центра. Кроме того, определенный защитный эффект дают умеренный ацидоз и активация ПОЛ: первый угнетает активность фосфолипаз, усиливает в мембранах активность Са2+-АТФазы, активирует окисление сукцината, а продукты ПОЛ вначале повышают проницаемость мембран, облегчают работу мембранных белков. Повреждение и защита при гипоксии тесно связаны.

Чувствительность к гипоксии. В эволюции чувствительность к гипоксии усиливается и вместе с тем формируются более сложные приспособительные механизмы. Новорожденные (люди и животные) по сравнению со взрослыми особями более устойчивы к гипоксии благодаря наличию фетального гемоглобина и изоформ ферментов.