Гемобластоз. Лейкоз

Гемобластоз — клональная опухолевая болезнь, возникающая из кроветворных клеток.

Классификация. В основу классификации опухолевых болезней кроветворной ткани (ВОЗ, 2008) положены морфологические, цитохимические, иммунологические, цито-, молекулярно-генетические особенности гемобластозов. Учтены также клональность и уровень дифференцировки неопластических клеток. Выделены следующие основные виды гемобластоза:

• лейкозы;

• лимфомы.

Лейкоз — опухоль, возникающая из кроветворных клеток костного мозга.

Классификация. Различают острый и хронический лейкоз не только по продолжительности болезни (современные методы лечения позволяют продлевать жизнь больным острым лейкозом до нескольких лет или полностью излечивать их), но и по тому, насколько лейкозные клетки способны дифференцироваться до зрелых, что определяет морфологический состав опухоли.

Острый лейкоз — это злокачественная опухоль, состоящая из бластных клеток I, II, III, IV классов гемопоэза, которые потеряли способность к созреванию.

Хронический лейкоз — опухоль, состоящая преимущественно из дозревающих и зрелых клеток V и VI классов, поскольку основная масса лейкозных клеток способна дифференцироваться до зрелых форм.

На основании морфологических, цитохимических и иммунологических показателей различают следующие виды острых и хронических лейкозов:

I. Острые лейкозы:

1. Миелобластные острые лейкозы:

• недифференцированный острый лейкоз;

• миелобластный острый лейкоз с разной степенью созревания бластов и различными цитогенетическими аномалиями;

• промиелоцитарныи острый лейкоз;

• миеломонобластный и монобластный острый лейкоз;

• мегакариобластный острый лейкоз;

• эритролейкоз (острый эритромиелоз).

2. Лимфобластные острые лейкозы:

• В-клеточного происхождения (из предшественников В-клеток; к этой группе относится лимфома Беркитта);

• T-клеточного происхождения (из предшественников Т-клеток).

II. Хронические лейкозы:

1. Хронические миелопролиферативные лейкозы (заболевания):

• хронический миелолейкоз;

• хронический нейтрофильный лейкоз;

• хронический эозинофильный лейкоз;

• эритремия;

• эссенциальная тромбоцитемия.

2. Хронические лимфопролиферативные лейкозы (заболевания):

• хронический лимфолейкоз (В- и Т-клеточные лейкозы, состоящие из зрелых В- и Т-лимфоцитов);

• волосатоклеточныи лейкоз;

• миеломная болезнь;

• макроглобулинемия Вальденстрема;

• болезнь тяжелых цепей.

Кроме того, различают формы лейкозов по количеству лейкоцитов в крови: лейкопеническую (количество лейкоцитов менее 4 Г/л): алейкемическую с нормальным уровнем лейкоцитов в пределах 4—9 Г/л; сублейкемическую (уровень лейкоцитов от 9 до 50 Г/л); лейкемическую с уровнем лейкоцитов свыше 50 Г/л (возможно 200—500 Г/л и более).

Лимфома — общее название злокачественных опухолей, образующихся из лимфоидных клеток, которые содержатся преимущественно вне костного мозга (в лимфатических узлах, селезенке, скоплениях лимфоидной ткани в различных органах, например, в кишечнике, околоносовых пазухах и др.) и большей частью характеризуются локальным ростом. Поражение костного мозга и кроветворных органов возможно при лейкемизации лимфомы. Согласно современным представлениям, отдельные виды лимфомы и лимфолейкозы — это одно заболевание с различными гематологическими проявлениями, которые зависят от стадии.

Классификация злокачественных лимфом:

1. Лимфогранулематоз (болезнь или лимфома Ходжкина).

2. Неходжкинские злокачественные лимфомы.

По морфологии различают следующие неходжкинские злокачественные лимфомы: лимфому (лейкоз) В- и T-клеточную, которая в свою очередь делится на лимфому из клеток — предшественников В- и Т-клеток или из зрелых В- и Т-лимфоцитов. Существует несколько морфологических вариантов неходжкинских злокачественных лимфом.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) — злокачественная опухолевая болезнь лимфатической системы с образованием в лимфатических узлах полиморфноклеточных гранулем, содержащихся атипичные многоядерные клетки Березовского-Рида—Штернберга неустановленной этиологии (допускается как макрофагально-моноцитарное, так и лимфоцитарное их происхождение).

Этиология. Причины возникновения опухолевых болезней крови рассматриваются преимущественно на примере лейкозов и лимфом. Установлена роль онкогенных вирусов, ионизирующего излучения, химических онкогенных веществ, генетических факторов.

Онкогенные вирусы обусловливают:

• Т-клеточный лимфолейкоз (лимфому) человека (ретровирус типа С — HTLV-I), вирус и антитела к которому определяются не только у больных, но и у контактировавших с ними здоровых лиц (возможна передача вируса Т-клеточного лейкоза при переливании крови, половом контакте, трансплацентарно, подобно вирусу СПИД - HTLV-III);

• злокачественную В-лимфому Беркитта (ДНК-содержащий герпесвирус Эпштейна—Барр);

• лейкоз птиц, мышей, кошек, крупного рогатого скота, обезьян и других животных (С-тип РНК-содержащих вирусов); вирусы передаются с калом, мочой, выделениями из носа и глотки и от матери потомкам (например, при висцеральном лимфоматозе кур);

• лейкоз у экспериментальных животных (в случае введения здоровым животным бесклеточных фильтратов лейкозных клеток больных животных и людей).

Косвенным показателем этиологической роли РНК-содержащих онкогенных вирусов в возникновении лейкозов человека является наличие в лейкозных клетках обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы). Ген, кодирующий этот фермент, содержится в геноме ретровируса и обеспечивает синтез ДНК-копии РНК-содержащего вируса.

Ионизирующее излучение служит причиной радиационного лейкоза, доказательством чего является:

• повышенная заболеваемость острым и хроническим миелолейкозом жителей Хиросимы и Нагасаки, которые пережили атомный взрыв в 1945 г. (так называемые хибакуси), особенно находившихся в радиусе 2 км от эпицентра;

• рост распространенности лейкоза у больных, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных болезней различной локализации, лимфогранулематоза, других видов гемобластоза, а также анкилозирующего спондилоартрита, у детей, облученных in utero, а также у радиологов и рентгенологов;

• развитие лейкоза у лабораторных животных (мышей, крыс) при условии одноразового действия высоких доз и продолжительного действия низких доз ионизирующего излучения.

Химические онкогенные вещества могут вызвать:

• острый лейкоз и лимфому при профессиональном контакте людей с бензолом, красками, смазочными маслами, пестицидами и др.;

• вторичный острый лейкоз, чаще миелобластный, на фоне лечения лейкозов некоторыми лекарственными средствами, обладающими мутагенным действием (цитостатические препараты, иммунодепрессанты, бутадион, левомицетин), а также после лечения гемобластоза алкилирующими препаратами (миелосан, мелфалан, циклофосфамид);

• лейкоз у экспериментальных животных после введения бензола и его производных, бензантрацена (экзогенных мутагенов), производных триптофана, тирозина, индола (эндогенных мутагенов), а также бензольных экстрактов из тканей больных лейкозом.

Генетические факторы также играют этиологическую роль в развитии лейкоза и лимфомы, о чем свидетельствуют:

• родственный лейкоз (хронический лимфолейкоз с наследованием по доминантному и рецессивному типу);

• высокая заболеваемость лейкозом в некоторых этнических группах населения:

• конкордантность по форме, клинической и гематологической картине лейкоза у 1/3—1/4 однояйцевых близнецов;

• повышенная частота развития лейкоза у больных с хромосомными аномалиями (при синдромах Клайнфелтера, Тернера; у детей с болезнью Дауна частота острого миелобластного лейкоза в 20 раз выше, чем среди лиц с нормальных количеством хромосомы 21), наследственными дефектами иммунной системы (синдромы Вискотта—Олдрича, Луи-Бар);

• хромосомные мугации (транслокация, делеция, инверсия) у 80—90 % больных острым и хроническим миелолейкозом и у 50 % больных хроническим лимфолейкозом; так, хронический миелолейкоз харакгеризуется наличием аномальной филадельфийской (PhO хромосомы (открыта в 1960 г. Ноуэллом и Хангерфордом в Филадельфии), образовавшейся в результате транслокации сегмента хромосомы 9 в хромосому 22 (наблюдается у 90—97 % больных);

• экспериментальные данные о высокой (60—90 %) заболеваемости лейкозом у инбредных мышей генетически чистых линий.

Патогенез. Под влиянием этиологических факторов (онкогенных вирусов, ионизирующего излучения, химических мутагенов) происходит опухолевая трансформация кроветворных клеток, преимущественно стволовых, полустволовых, клеток — предшественников лимфо- и миелопоэза, следствием чего является возникновение опухоли.

Для лейкоза характерно первичное образование неопластического клона в костном мозге, для лимфомы — в лимфатических узлах и лимфоидной ткани различных органов.

Наиболее распространены следующие механизмы опухолевой трансформации кроветворных клеток:

• встраивание вирусного онкогена ДНК-содержащих вирусов или ДНК-копии ретровирусов в геном клетки с дальнейшим синтезом онкобелков;

• преобразование протоонкогенов в клеточные онкогены и их повышенная экспрессия или дерепрессия в результате точечной мутации, транслокации, образования химерических генов, амплификации и др.;

• репрессия антионкогенов, кодирующих антионкопротеины — индукторы апоптоза, адгезивные протеины (необходимы для включения контакгного торможения пролиферации клеток), при участии мутационного и эпигеномного механизмов онкогенеза.

В патогенезе лейкоза можно выделить две стадии — моноклоновую и поликлоновую.

Моноклоновой стадии лейкоза (относительно доброкачественной) присущи следующие особенности:

• активно пролиферирующие клетки образованного лейкозного клона характеризуются одинаковым гено- и фенотипом, имеют одни и те же маркеры — антигенные, хромосомные, биохимические. При хронической форме лейкоза они внешне похожи на нормальные клетки крови. При остром лейкозе (кроме отдельных, так называемых недифференцированных форм) возможна цитохимическая и иммунологическая идентификация бластных клеток;

• наиболее характерной цитохимической особенностью лейкозных бластов в случае острого промиелоцитарного лейкоза является положительная реакция на миелопероксидазу и липиды с Суданом черным; при остром монобластном лейкозе — реакция на кислую фосфатазу, неспецифическую эстеразу (α-нафтилацетатэстераза); остром лимфобластном лейкозе — PAS-реакция (ШИК-реакция) на гликоген;

• отсутствие или снижение способности лейкозных клеток к созреванию обусловливает накопление активно пролиферирующих опухолевых клеток (нормальные клетки крови после 4—6 делений начинают дифференцироваться до зрелых клеток, уже лишенных митотической активности). Нарушение в лейкозных клетках апоптоза (например, устранение гена р53) способствует увеличению в лейкозном клоне количества долгоживущих клеток, для размножения которых не нужны ростовые стимуляторы, так как они автономно регулируют свое деление. Это обусловливает тот факт, что клон опухолевых клеток, имеющий преимущества перед нормальными кроветворными клетками, заполняет костный мозг, постепенно их вытесняя. Однако на первом этапе развития лейкоза (который может быть очень коротким при острой его форме) одновременно с опухолевыми клетками образуются и нормальные клетки крови;

• лейкозные клетки рано метастазируют из костного мозга в кровь и распространяются по всей системе крови (принцип “чувства дома” — homing-effect). Они попадают в лимфатические узлы, селезенку, печень, которые могут увеличиваться в размерах вследствие гиперплазии в них лейкозных клеток (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия). За пределами системы крови лейкозные инфильтраты отсутствуют;

• наблюдается отсутствие значительных изменений со стороны других систем организма, кроме наличия характерных для определенной формы лейкоза гематологических нарушений.

Поликлоновая стадия развития лейкоза (более злокачественная, терминальная) изменяет моноклоновую стадию вследствие опухолевой прогрессии, присущей любой опухоли. Для этой стадии характерны:

• возникновение спонтанной и индуцированной мугации в результате нестабильности геномов опухолевых клеток под действием первичного или новых мутагенных факторов. Это обусловливает образование вместо одного клона лейкозных клеток нескольких новых клонов. Опухоль становится гено- и фенотипично неоднородной;

• злокачественность — лейкозные клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцированными, полностью теряют функции (синтез иммуноглобулинов, ферментов, фагоцитоз), которые в определенной степени были им присущи в моноклоновой стадии. В кроветворных органах и крови увеличивается количество бластных клеток с дегенеративными изменениями ядра и цитоплазмы (властный криз);

• осуществление отбора, вследствие чего уничтожаются клетки тех клонов, на которые действовали факторы иммунной защиты, гормоны, цитостатические препараты, ионизирующее излучение (в процессе лучевой терапии). Доминирование клонов опухолевых клеток, наиболее резистентных к влияниям этих факторов, обусловливает неэффективность лечения лейкоза в поликлоновой стадии;

• вытеснение интенсивно пролиферирующими лейкозными клетками в костном мозге нормальных кроветворных клеток, что угнетает нормальное кроветворение и иммунную систему и приводит к развитию анемического, геморрагического и иммунодефицитного синдромов;

• распространение лейкозных клеток за пределы системы крови с образованием лейкозных инфильтратов в различных органах.

Клинические проявления лейкоза приведены ниже.

Гематологический синдром:

• Общее количество лейкоцитов в крови зависит от вида, стадии лейкоза (моноклоновая или поликлоновая) и особенностей течения болезни. Поэтому различают лейкемическую, сублейкемическую, алейкемическую и лейкопеническую формы лейкоза.

• Острый лейкоз сопровождается появлением в крови лейкозных бластных клеток (от 10 до 90 %), идентифицируемых с помощью цитохимических и иммунных методов исследования. Наблюдается лейкемический провал — отсутствие переходных форм между бластными и зрелыми клетками. Это связано с резким уменьшением способности опухолевых клеток к дифференцировке.

• Хронический миелолейкоз характеризуется увеличением количества нейтрофильных гранулоцитов (метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных) с ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов, промиелоцитов и единичных миелобластов. Может увеличиваться количество эозинофильных и базофильных гранулоцитов (эозино-базофильная ассоциация). Наблюдаются дегенеративные изменения клеток. В терминальной стадии наступает бластный криз, при котором в крови резко возрастает количество бластных клеток — миелобластов и недифференцированных бластов.

• Хронический лимфолейкоз (преимущественно встречается В-лимфоцитарный вариант лейкоза) характеризуется лимфоцитозом, при котором 80—98 % лимфоцитов представлены малыми зрелыми клетками; наблюдаются единичные пролимфоциты и лимфобласты, тени Гумпрехта (лимфоциты в состоянии лизиса). Бластный криз при этой форме лейкоза возникает относительно поздно.

• При всех видах лейкоза нарушается нормальный гемопоэз, так как лейкозные клетки не только замещают кроветворную паренхиму костного мозга, но и тормозят дифференцировку нормальных стволовых клеток. Вследствие угнетения гемопоэза при остром лейкозе возникает панцитопения — уменьшение количества всех нормальных клеток крови.

• Анемия при лейкозе по механизму своего возникновения является преимущественно гипопластической и метапластической, частично — гемолитической. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов наблюдается при хроническом лимфолейкозе. Кроме того, в результате геморрагического синдрома может развиться пост-геморрагическая анемия.

• Геморрагический синдром при лейкозе обусловлен не только тромбоцито-пенией,нои функциональной неполноценностью лейкозных тромбоцитов (тромбоцитопатия) и поражением стенок кровеносных сосудов лейкозными инфильтратами (геморрагическая вазопатия). Нередко сильное кровотечение служит причиной летального исхода.

• ДВС-синдром при лейкозе является следствием значительных нарушений в системе гемостаза. Лейкозные клетки способны к секреции прокоагулянтов. Так, при остром промиелоцитарном лейкозе опухолевые клетки продуцируют тромбопластин, что приводит к внутрисосудистому свертыванию крови, а также протеиназы, ингибирующие факторы VII, XII, XIII, и акгиваторы плазминогена. Все это вызывает сначала повышенное тромбообразование, а затем кровотечение.

Синдром иммунологической недостаточности и снижение неспецифической противомикробной резистентности вследствие депрессии нормального грануло-, моно-и лимфоцитопоэза при лейкозе, а также функциональная неполноценность лейкозных лимфоцитов (при лимфолейкозе) и гранулоцитов (при миелолейкозе) обусловливают нарушение фагоцитоза, угнетение гуморальных и клеточных реакций иммунитета, что способствует присоединению вторичной бактериальной и микозной инфекции, активации аутоинфекции.

Синдром внекостномозговых проявлений лейкоза связан с поражением лейкозными инфильтратами различных органов, а также секрецией опухолевыми клетками токсических веществ, которые в значительном количестве высвобождаются при их распаде. Наиболее часто возникают нейролейкоз, поражение кожи и слизистых оболочек (гингивит, стоматит и др.), суставов и костей, других органов (легких, сердца, почек, яичек) с соответствующей симптоматикой и признаками их функциональной недостаточности.