Этиология атеросклероза

Приведенные экспериментальные данные, а также изучение спонтанного возникновения атеросклероза у человека и его эпидемиологии свидетельствуют о том, что данный патологический процесс развивается вследствие комбинированного действия нескольких факторов — внешних и внутренних, наследственных и приобретенных. В каждом конкретном случае один из них является основным.

В настоящее время известно свыше 200 факторов риска атерогенеза. Часть из них (наследственность, пол, возраст) относятся к конституциональным, или эндогенным, которые очень сложно или невозможно контролировать. Они обнаруживают свое действие с момента рождения (пол, наследственность) или на определенном этапе постнатального онтогенеза (возраст). Другие факторы относятся к приобретенным, или экзогенным. С их действием организм человека сталкивается в различные возрастные периоды и потенциально может их избегать.

Роль наследственного фактора в развитии атеросклероза подтверждают статистические данные о высокой частоте ИБС в некоторых семьях, а также у однояйцевых близнецов. Речь идет о наследственных формах гиперлипопротеидемии, генетически обусловленной неполноценности липопротеидлипазы, ферментов β-окисления жирных кислот, генетических аномалиях клеточных рецепторов для аполипопротеидов. Кроме того, в возникновении артериальной гипертензии и атеросклероза доказано значение полиморфизма генов, кодирующих ангиотензиноген, АПФ, рецепторы к ангиотензину II, дефекты генов NOS. Наконец, в развитии атеросклероза важную роль могут играть дефекты генов, регулирующих клеточный цикл при участии ФРТ, ФРФ, эндотелинов и специфических рецепторов к ним. Сюда же следует отнести и генетическую предрасположенность к инсулинорезистентности и сахарному диабету.

Пол. До наступления менопаузы женщины при отсутствии сахарного диабета, наследственной гиперхолестеринемии или тяжелой артериальной гипертензии болеют атеросклерозом и инфарктом миокарда не так часто, как мужчины (в среднем в 3—5 раз меньше). После 70 лет заболеваемость атеросклерозом среди мужчин и женщин приблизительно одинакова. Указанные отличия вызваны, с одной стороны, более низким исходным уровнем холестерина и содержанием его преимущественно во фракции неатерогенных α-липопротеидов сыворотки крови женщин, с другой — антисклеротическим действием женских половых гормонов. Снижение функции половых желез с возрастом либо по другой причине (удаление или облучение яичников) обусловливает повышение в сыворотке крови уровня холестерина и резкое прогрессирование атеросклероза.

Допускается, что защитное действие эстрогенов сводится к регуляции не только концентрации холестерина в сыворотке крови, но и других видов обмена в стенке артерий, в частности окислительного. Такое антисклеротическое действие эстрогенов преимущественно проявляется в отношении венечных артерий.

Возраст. Учитывая резкое возрастание частоты и тяжести атеросклеротического поражения сосудов с возрастом, особенно после 30—40 лет, некоторые исследователи пришли к выводу, что атеросклероз — функция возраста и является исключительно биологической проблемой. Этим объясняется пессимистическое отношение к практическому решению проблемы. Большинство исследователей, тем не менее, придерживаются мнения, что возрастные и атеросклеротические изменения сосудов, особенно в поздних стадиях своего развития, — это разные формы атеросклероза, но возрастные изменения сосудов обусловливают его прогрессирование.

Влияние возраста на развитие атеросклероза проявляется в виде местных структурных, физико-химических и биохимических изменений артериальной стенки и общих нарушений обмена веществ (гиперлипемия, гиперлипопротеидемия, гипер-холестеринемия) и его регуляции.

Гиперхолестеринемия, гипер- и дислипопротеидемия — один из важнейших факторов риска развития атеросклероза. Экспериментальные исследования Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова позволили предположить важную этиологическую роль в возникновении спонтанного атеросклероза избыточного питания, в частности употребления пищи, богатой жирами. Опыт стран с высоким уровнем экономического развития доказывает: чем больше удовлетворяется потребность человека в энергии за счет животных жиров и продуктов, содержащих холестерин и насыщенные жирные кислоты, тем выше уровень холестерина в крови и заболеваемость атеросклерозом. Наоборот, в странах, где жиры животного происхождения составляют незначительную часть энергетической ценности суточного рациона (приблизительно 10 %), а преобладает употребление ω-3-ненасыщенных жирных кислот, пищевых волокон и антиоксидантов, заболеваемость атеросклерозом низкая (Азия, Африка, Латинская Америка, Юг Европы). Согласно разработанной в США программе, основанной на этих фактах, уменьшение употребления животных жиров, пропаганда здорового образа жизни, занятия спортом, контроль артериального давления и уровня глюкозы крови, борьба с инфекционными болезнями позволили значительно снизить смертность от инфаркта миокарда во второй половине XX в.

Однако в последнее время значение экзогенного холестерина в атерогенезе пересматривается. У многих людей, которые употребляют очень много животного холестерина, в частности у африканских масаев, не замечено развитие атеросклероза и его осложнений. В Украине в 1999 г. употребление холестерина было вдвое меньше, чем у жителей Германии, а сердечно-сосудистая заболеваемость, связанная с атеросклерозом, — вдвое больше. К тому же во Франции, где не наблюдалось уменьшение употребления продуктов животного происхождения, частота сердечно-сосудистых заболеваний в последнее время снизилась на 30 %. Все это свидетельствует о том, что атеросклероз не столько “диетическая”, сколько “социально-стрессовая” болезнь.

Результаты экспериментов, проводимых в США на здоровых волонтерах, показали, что длительное избыточное употребление холестерина не сопровождается повышением его уровня в крови. Это связано с тем, что большая часть лишнего холестерина у человека вообще не всасывается в кишечнике, а избыток всосавшегося превращается в печени в желчные кислоты и выводится в кишечник. Кроме того, всосавшийся холестерин снижает синтез эндогенного холестерина в печени.

С другой стороны, полное отсутствие в рационе холестерина не гарантирует защиту от гиперхолестеринемии и развития атеросклероза, поскольку большая часть холестерина крови синтезируется в печени из углеводов. В частности, патологоанатомические наблюдения Ф. Благе на материале умерших от голода и стресса узников нацистского концлагеря Дахау показали значительное поражение сосудов атеросклерозом. Генетические нарушения обмена липидов, стресс и гормональные нарушения играют более существенную роль в развитии гиперхолестеринемии, чем употребление жиров. Так, на Севере Европы, в США, Канаде, Австралии, Новой Зеландии высокая заболеваемость атеросклерозом коррелирует со значительной распространенностью наследственных гипер- и дислипопротеидемий, патологических генов апопротеидов, в частности апопротеида (а), и их рецепторов. Вместе с тем у монголоидов такие патологические гены почти не обнаруживаются, равно как и сочетание гиперхолестеринемии с атеросклерозом.

В крови холестерин входит в состав хиломикронов (мелкодисперсных частичек, нерастворимых в плазме) и липопротеидов — супрамолекулярных гетерогенных комплексов триглицеридов, эфиров холестерина (ядро), фосфолипидов, холестерина и специфических белков (аполипопротеиды: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Е), образующих поверхностный слой.

Липопротеиды отличаются размерами, соотношением липидного ядра и белковой оболочки, качественным составом и атерогенностью. Выделены четыре основные фракции липопротеидов плазмы крови в зависимости от плотности и электрофоретической подвижности. Определено высокое содержание белка и низкое содержание липидов во фракции ЛПВП (α-липопротеиды) и, наоборот, низкое содержание белка и высокое содержание липидов во фракциях хиломикронов, ЛПОНП (пре-β-липопротеиды) и ЛПНП (β-липопротеиды).

Липопротеиды плазмы крови доставляют синтезированные в печени и полученные с пищей холестерин и триглицериды к местам их использования и депонирования. ЛПВП оказывают антиатерогенное действие посредством обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе сосудистой стенки, к печени с дальнейшим выведением из организма в виде желчных кислот. Другие фракции липопротеидов (особенно ЛПНП) являются атерогенными и обусловливают избыточное накопление холестерина в стенке сосудов.

В табл. 20 приведены классификация и характеристика первичной (генетически обусловленной) и вторичной (приобретенной) гиперлипопротеидемии с той или иной степенью выраженности атерогенного действия. Как видно из таблицы, в развитии атероматозных изменений сосудов основную роль играют ЛПНП и ЛПОНП, повышенная концентрация их в крови, избыточное поступление во внутреннюю оболочку сосудов.

Чрезмерный транспорт ЛПНП и ЛПОНП к сосудистой стенке может повредить эндотелий.

Согласно концепции американских исследователей Голдстайна и Брауна, ЛПНП и ЛПОНП поступают в клетку путем взаимодействия со специфическими рецепторами (апо-В, апо-Е-рецепторы-гликопротеиды), после чего происходит их захват (эндоцитоз) и слияние с лизосомами. При этом ЛПНП расщепляются на протеины и эфиры холестерина. В свою очередь протеины расщепляются на свободные аминокислоты, которые выходят из клетки, а эфиры холестерина подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, поступающего из лизосом в цитоплазму с дальнейшим использованием с той или иной целью (образование мембран, синтез стероидных гормонов и др.). Важно, что этот свободный холестерин угнетает синтез холестерина из углеводов, при избытке создает “запасы” в виде эфиров холестерина и жирных кислот, и самое главное — по механизму обратной связи угнетает синтез новых рецепторов для атерогенных липопротеидов и дальнейшее их поступление в клетку. Наряду с регулируемым рецепторопосредованным механизмом транспорта липопротеидов, обеспечивающим внутренние потребности клеток в холестерине, описаны межэндотелиальный транспорт, а также так называемый нерегулируемый эндоцитоз, который является трансцеллюлярным (в том числе трансэндотелиальным) везикулярным транспортом ЛПНП и ЛПОНП с дальнейшим экзоцитозом во внутреннюю оболочку артерий эндотелиоцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками.

Таким образом, в механизме начальных изменений при атеросклерозе, характеризующихся чрезмерным накоплением липидов во внугренней оболочке артерий, могут играть роль несколько факторов:

1. Генетическая аномалия рецепторопосредованного эндоцитоза ЛПНП (отсутствие рецепторов (менее 2 % нормы), уменьшение их количества (2—30 % нормы), наличие которой свойственно семейной гиперхолестеринемии (гипер-беталипопротеидемия типа IIA) у гомо- и гетерозигот.

2. Перегрузка рецепторопосредованного эндоцитоза при гиперхолестеринемии.

В первых двух случаях резко усиливается нерегулируемый эндоцитоз частичек липопротеидов макрофагами, клетками эндотелия и гладкомышечными клетками сосудистой стенки вследствие выраженной гиперхолестеринемии.

3. Замедление экскреции атерогенных липопротеидов из сосудистой стенки через лимфатическую систему в связи с гиперплазией, артериальной гипертензией, воспалительными изменениями.

Существенным дополнением к вышесказанному являются различные качественные преобразования (модификации) липопротеидов в крови и сосудистой стенке. Гликированные, окисленные, ацетилированные липопротеиды и комплексы липопротеидов с IgG, эндо- и экзотоксинами, гликозаминогликанами, фибронектином, коллагеном и эластином активнее, чем нормальные липопротеиды. захватываются макрофагами и миоцитами с помощью апо-рецепторнезависимого механизма эндоцитоза при участии “мусорных” рецепторов.

Артериальная гипертензия — важный фактор риска атерогенеза, особенно при давлении свыше 160/95 мм рт. ст., поскольку в данном случае заболеваемость инфарктом миокарда в 5 раз выше, чем при нормальном артериальном давлении. В эксперименте на кроликах, в пищу которых добавляли холестерин, атеросклеротические изменения развивались быстрее и достигали большей степени выраженности на фоне артериальной гипертензии. Это можно объяснить повреждением эндотелия, стимулированием гиперплазии гладкомышечных клеток сосудистой стенки и усилением инфильтрации липопротеидов в интиму артерий.

Сахарный диабет является одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза, поскольку 75—85 % больных сахарным диабетом страдают атеросклерозом и умирают от него, а у 4/5 больных атеросклерозом диагностируют снижение толерантности к глюкозе. При прочих равных условиях риск развития инфаркта миокарда вдвое выше у больных сахарным диабетом, а индуцированная атеросклерозом гангрена нижних конечностей возникает в 100—150 раз чаще.

При любом типе сахарного диабета наблюдаются гиперхолестеринемия и гипергликемия, приводящие к повреждению эндотелия. Кроме того, гипергликемия обусловливает модификацию липопротеидов вследствие гликирования, что способствует их захвату клетками сосудистой стенки путем нерегулируемого эндоцитоза. Однако наибольшее значение для развития атеросклероза и его осложнений имеет сахарный диабет 2-го типа. Это обусловлено тем, что гиперинсулинемия, свойственная данному типу заболевания, активирует пролиферацию клеток сосудистой стенки (поскольку инсулин является фактором роста) и способствует синтезу атерогенных липопротеидов.

Стресс. Существуют наблюдения, свидетельствующие о более высокой заболеваемости атеросклерозом у людей “стрессовых профессий”, т. е. подвергающихся длительному и сильному нервному напряжению (врачи, учителя, пилоты, работники управленческого аппарата и др.).

В целом заболеваемость атеросклерозом выше среди городского населения. Это можно объяснить тем, что в условиях большого города человек чаще подвергается нейрогенным стрессовым влияниям. Эксперименты подтверждают возможную роль нервно-психического стресса в возникновении атеросклероза, что неудивительно, поскольку стресс сопровождается артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией и гипергликемией.

Интоксикация, обусловленная различными химическими веществами (фториды, CO, H2S, бензол, свинец, кадмий, соединения ртути, гомоцистеин, никотин, избыточное количество мочевой кислоты или витамина D), также является фактором, приводящим к развитию атеросклероза. Большинство интоксикаций вызывают типичные дистрофические и инфильтративно-пролиферативные изменения в артериальной стенке.

К наибольшему повреждению сосудистой стенки приводят табакокурение (более 1 пачки в день) и гипергомоцистеинемия.

Согласно результатам клинических и эпидемиологических наблюдений последних лет, повышение уровня гомоцистеина в крови дает выраженный атерогенный эффект. Эта аминокислота обладает сильной прооксидантной активностью, вызывая повреждение эндотелиоцитов, агрегацию тромбоцитов и усиленную пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки. В свою очередь гипергомоцистеинемия возникает в результате недостатка витаминов B6 (пиридоксина), B9 (фолиевой кислоты) и B12 (кобаламина) в организме.

Инфекция. Бакгериальная, паразитарная и вирусная инфекция за счет фактора интоксикации может вызвать повреждение эндотелиоцитов и неклеточных образований стенки крупных артерий, дальнейшее развитие воспалительного процесса и, как следствие, атеросклероза. В некоторых популяционных исследованиях установлено, что при хронической бактериальной инфекции (респираторной, гастроинтестинальной, урогенитальной и др.) риск прогрессирования атеросклероза крупных артерий повышается в 4 раза. В последнее время особое значение в развитии атеросклероза и ИБС приобретают латентные персистирующие инфекции, обусловленные цитомегаловирусом, герпесвирусом, вирусом гепатита А, Chlamidia pneumoniae, Helicobacter pylori. Живые хламидии выявлены непосредственно в атероматозных бляшках (эндотелиоцитах, неисчерченных миоцитах и макрофагах). Иммунопозитивными относительно хламидийной инфекции являются 75 % лиц с выраженным атеросклерозом, относительно хеликобактерной и цитомегаловирусной инфекций — приблизительно 20 % больных атеросклерозом. Особую роль в повреждении эндотелия и активации эластолиза в артериальной стенке играют бактериальные экзо- и эндотоксины.

Другие факторы. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормональных нарушений (гипотиреоз, снижение функции половых желез) или болезней обмена веществ (подагра, ожирение, ксантоматоз). Есть данные о том, что развитию атеросклероза способствуют гиподинамия, избыточное употребление сладостей, недостаток в рационе ванадия, селена, хрома, употребление мягкой воды, ионизирующее излучение и др.