Патогенез атеросклероза

13.08.2016
Имеющиеся теории патогенеза можно свести к двум, принципиально отличающимся при ответе на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием — липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные ее изменения. Этот вопрос впервые задал Р. Вирхов. Он первым и ответил на него, указав, что “при всех условиях процесс, вероятно, начинается с того, что основное вещество соединительной ткани, из которого преимущественно состоит внутренний слои артерии, становится хрупким”. Ученик Р. Вирхова Ю. Конгейм назвал атеросклероз хроническим воспалением, которое завершается жировой дистрофией, склерозом и кальцинозом.

С того времени и существует концепция немецкой школы патологов и ее последователей в других странах, согласно которой при атеросклерозе вначале развиваются дистрофические изменения внутренней оболочки артерий, а отложение липидов и солей кальция — явление вторичное. Преимущество указанной концепции в том, что она способна объяснить развитие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются значительные нарушения холестеринового обмена, так и в тех, когда такие нарушения отсутствуют (около 50 % случаев). Основную роль авторы концепции отводят состоянию артериальной стенки, т. е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. “Атеросклероз является не только и даже не столько отображением общих обменных нарушений (лабораторно они могут даже не определяться), сколько производным собственных структурных, физических и химических преобразований субстрата артериальной стенки... Первичный фактор, обусловливающий атеросклероз, лежит именно в артериальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе”.

На современном этапе учение об атеросклерозе обогатилось дополнительными экспериментальными фактами и клиническими наблюдениями в пользу указанной концепции. Выяснены причины и механизмы повреждения эндотелиоцитов сосудистой стенки как пускового механизма дальнейшего ответа организма на эндотелиальное повреждение. Следует отметить, что повреждающее действие на эндотелиоциты оказывают не только экзо-, но и эндогенные факторы из приведенного выше перечня. Особенно сильное повреждение химические факторы вызывают в участках артерий с турбулентным кровотоком и высоким артериальным давлением.

Далее в местах повреждения на поверхности эндотелиоцитов наблюдается экспрессия молекул клеточной адгезии, обусловливая прилипание к сосудистой стенке тромбоцитов и моноцитов, а затем и Т-лимфоцитов (рис. 56). Происходят миграция в интиму моноцитов и преобразование их в макрофаги. Медиаторы воспаления, вырабатываемые активированными тромбоцитами и лейкоцитами, индуцируют эмиграцию в интиму гладкомышечных клеток из медии и их предшественников из крови, стимулируют их пролиферацию и трансформацию в макрофагоподобные миоинтимоциты, которые способны вместе с макрофагами к нерегулируемому захвату атерогенных липопротеидов с помощью “мусорных” рецепторов и преобразованию в пенистые клетки. Напомним, что кроме медиаторов воспаления пролиферацию гладкомышечных клеток усиливают, в частности, инсулин, ангиотензин II и эндотелии.
Патогенез атеросклероза

Захват липопротеидов миоинтимоцитами и макрофагами происходит и при нормальном их уровне в крови, но значительно усиливается при гиперлипопротеидемии. Фагоцитозу липидов способствует выделение активированными макрофагами и нейтрофилами большого количества активных кислородных радикалов, модифицирующих липопротеиды. Окисленные ЛПНП и ЛПОНП являются цитотоксическими относительно эндотелиоцитов и миоцитов, что вызывает их дисфункцию с угнетением синтеза NO и дополнительным синтезом хемокинов и факторов роста. Окисленные липропротеиды активно поглощаются макрофагами и миоинтимоцитами после связывания с “мусорными” рецепторами. Кроме того, может присоединяться иммунный механизм дополнительного повреждения клеточных и внеклеточных структур стенки артерии. Источником антигенов служат микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, антигены поврежденных собственных структур, а также модифицированные липопротеиды.

Цитокины — медиаторы воспаления — активируют не только миграцию и пролиферацию миоцитов, но и их синтетическую активность. Миоинтимоциты синтезируют большое количество таких компонентов экстрацеллюлярного матрикса, как гликозаминогликаны, сиалогликопротеины, эластические и коллагеновые волокна.

На завершающем этапе апоптоз и некроз переполненных липидами пенистых клеток обусловливают экстрацеллюлярное отложение волокон и липидов. Формируется фиброатерома с липидным ядром и фиброзной крышкой. Содержание холестерина и его эфиров в липидном ядре постепенно увеличивается. Под влиянием циклооксигеназы и липоксигеназы макрофагов липидное ядро фиброатеромы становится источником эйкозаноидов, которые активируют спазм сосудов и образование тромбов. После этого наступает стадия осложнений (тромбообразование, кальцификация, эмболия, инфаркт, инсульт и др.; схема 19).
Патогенез атеросклероза

Доказано, что при атеросклерозе кроме местных признаков наблюдаются и системные проявления воспалительного процесса. К важнейшим из них относятся: увеличение в крови количества нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов и повышение их функциональной активности; повышение в плазме крови уровня провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии и белков острой фазы воспаления; серопозитивность к хламидийной и хеликобактерной инфекции; возрастание концентрации и изменение профиля липопротеидов, их модифицированных форм в плазме, повышение их атерогенности при развитии инфекции, эндо- и экзотоксемии; увеличение содержания в крови свободнорадикальных продуктов и снижение ее антиоксидантного потенциала; повышение титра антител к модифицированным липопротеидам и увеличение количества Т-цитотоксических клеток.

Между местными и системными проявлениями воспалительного процесса при атеросклерозе существует взаимосвязь. Каждую атеросклеротическую бляшку можно рассматривать как очаг воспаления, вызванный местным повреждением эндотелия. Нарушение барьерной функции вызывает поступление в кровь медиаторов воспаления, а также продуктов с аутоантигенными свойствами с дальнейшим воздействием на сосудистую стенку системных факторов и расширением зоны влияния. Системное воздействие медиаторов воспаления повышает адгезивность эндотелия к тромбоцитам и лейкоцитам, приводя к формированию новых очагов повреждения эндотелия и образованию новых атеросклеротических бляшек. Дополнительное повреждение эндотелия может происходить и под влиянием иммунных механизмов. Кроме того, антитела, кислородные радикалы, гипергликемия, экзо- и эндотоксины, белки острой фазы обусловливают модификацию липопротеидов, которая ускоряет их эндоцитоз макрофагами и миоинтимоцитами сосудистой стенки. Так или иначе противовоспалительная терапия при атеросклерозе, апробированная в последнее время, доказала свою определенную эффективность.

В противоположность этим взглядам со времен исследований Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова интенсивно развивалась концепция о главной роли в патогенезе атеросклероза общих метаболических нарушений, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гипер- и дислипопротеидемией. С данных позиций, атеросклероз — это результат первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, во внутреннюю оболочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (изменения эндотелия и клеточных элементов субэндотелиального слоя, мукоидный отек, дистрофические изменения волокнистых структур, продуктивные изменения) развиваются в результате наличия в ней липидов, т. е. являются вторичными.

Вначале ведущая роль в повышении уровня липидов, особенно холестерина, в крови принадлежала алиментарному фактору (избыточное питание), что дало название соответствующей теории возникновения атеросклероза — алиментарная. Тем не менее очень быстро ее пришлось дополнить, поскольку стало очевидным, что не во всех случаях атеросклероза можно установить причинную связь с алиментарной гиперхолестеринемией. Согласно инфильтрационно-комбинационной теории С.С. Халатова, в развитии атеросклероза кроме алиментарного фактора важное значение имеют эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на сосудистую стенку, изменение артериального давления (главным образом его повышение), а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. В этой комбинации причин и механизмов атерогенеза одни (алиментарная и/или эндогенная гиперхолестеринемия) играют роль инициирующего фактора, другие либо обусловливают интенсивное поступление холестерина в сосудистую стенку, либо уменьшают его экскрецию из нее по лимфатическим сосудам.

Особая роль на начальном этапе гиперлипопротеидемии принадлежит повреждению эндотелия, на поверхности которого фиксируются моноциты и тромбоциты. Моноциты в дальнейшем мигрируют в субэндотелиальный слой и превращаются в пенистые клетки; тромбоциты выделяют ФРТ, стимулирующий пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток.

Миграцию макрофагов крови в интиму сосудов обеспечивают моноцитарный хемотаксический фактор, который образуется под влиянием липопротеидов, и ИЛ-1, выделяемый макрофагами.

На завершающем этапе процесса формируются фиброзные бляшки как пролиферативный ответ гладкомышечных клеток, фибробластов и макрофагов на повреждение, стимулированный факторами роста тромбоцитов.

Приведенные выше концепции патогенеза на современном этапе отличаются лишь тем, что согласно инфильтрационно-комбинационной теории атеросклероз сопровождается гиперлипопротеидемией и гиперхолестеринемией, а теория ответа на повреждение объясняет развитие атеросклероза и без гиперхолестеринемии и первичным считает влияние на сосудистую стенку любых факторов, способных повредить эндотелий и стать причиной воспалительного процесса, а не только атерогенных и модифицированных липопротеидов.

О первичности повреждения эндотелия и развития воспаления убедительно свидетельствует тот факт, что модель Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова, как и модель X. Баумгартнера, не воспроизводится при болезни Виллебранда или при блокаде функции тромбоцитов, которые служат источником провоспалительных медиаторов и в первую очередь факторов роста, влияющих на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки (см. рис. 56). Таким образом, концепция первичности местных изменений в артериальной стенке, высказанная более 150 лет тому назад, вновь становится актуальной.