Нарушение основных функций почек и почечных процессов

15.08.2016
Патология почек сопровождается нарушением основных функций. Последние делятся на функции, связанные с мочеобразованием и не имеющие к нему прямого отношения.

Функции, связанные с мочеобразованием:

1) поддержание нормальной осмолярности биологических жидкостей организма (осморегулирующая функция);

2) поддержание постоянства ОЦК (волюморегулирующая функция);

3) поддержание нормального ионного состава крови (ионорегулирующая функция);

4) регуляция КОС внеклеточной жидкости;

5) выведение шлаков из организма (экскреторная функция);

6) поддержание нормального артериального давления крови.

Функции, не связанные с мочеобразованием:

1) образование эритропоэтина и регуляция эритропоэза;

2) образование урокиназы и регуляция свертывания крови;

3) метаболизм витамина D;

4) участие в обмене углеводов, белков, жиров, микроэлементов, витаминов, гормонов.

Функции, связанные с мочеобразованием, основываются на трех основных почечных процессах: клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. Нарушение любого из них одновременно делает невозможным осуществление почти всех указанных функций почек. В свою очередь нормальное течение почечных процессов и функций обеспечивается инкрецией — выработкой и выделением почками гормонов и БАБ.

Нарушение процесса клубочковой фильтрации


Клубочковая фильтрация, т. е. перенос жидкости из гломерулярных капилляров в пространство Боумена, в норме осуществляется в мальпигиевых тельцах (клубочках) корковых нефронов (2 млн) через фильтрационный барьер, который состоит из фенестрированного эндотелия, базальной мембраны и подоцитов капсулы Шумлянского—Боумена. В норме фильтруется около 20 % поступающей в клубочек плазмы.

Клубочковая фильтрация характеризуется двумя параметрами: объемом фильтрата, образующегося в единицу времени, который обозначается как скорость клубочковой фильтрации (СКФ), и проницаемостью клубочкового фильтра.

СКФ определяют по клиренсу (от англ. clearance, С — очищение) либо эндогенного креатинина, либо экзогенного инулина, которые фильтруются, но не реабсорбируются и не секретируются в нефронах. СКФ рассчитывают по формуле:
Нарушение основных функций почек и почечных процессов

где U — концентрация в моче или креатинина, или инулина; P — концентрация в плазме крови или креатинина, или инулина; V — диурез.

У здорового человека СКФ составляет около 180 л/сут., или 125 мл/мин. Это означает, что вся плазма фильтруется в почках около 60 раз в сутки, обеспечивая выведение токсических продукгов обмена веществ. От чего зависит СКФ, видно из формулы:

СКФ = Pf*Kf,


где Pf — эффективное фильтрационное давление; Kf — коэффициент ультрафильтрации.

В свою очередь

Pf = р г.к.р. - (Рг.кап. + Ронк.кр.),


где Pг.к.р. — гидродинамическое давление крови в капиллярах клубочков (в норме — около 59 мм рт. ст.), Pг.кап — гидростатическое давление первичной мочи в капсуле Шумлянского—Боумена (в норме — около 15 мм рт. ст.), Pонк.кр. — онкотическое давление крови (в норме — около 27 мм рт. ст.).

Таким образом, в нормальных условиях Pf = 17 мм рт. ст.

В свою очередь

Kf = S * η,


где S — площадь фильтрационной поверхности капилляров клубочков, которая зависит от количества корковых нефронов и функционирующих капилляров в каждом клубочке и в нормальных условиях составляет 1,6 м2 в обеих почках; η — проницаемость клубочкового фильтра для определенных веществ.

Снижение СКФ, а следовательно, и замедление образования первичной мочи с нарушением процесса очистки крови от шлаков наблюдается либо при снижении эффективного фильтрационного давления (Pf), либо при уменьшении площади фильтрационной поверхности (S).

Уменьшение значения Pf происходит либо при снижении Pг.к.р., либо при повышении Pг.кап или Pонк.кр.

Низкое P в свою очередь может быть следствием как уменьшения системного артериального давления, так и спазмирования афферентной артериолы клубочка под влиянием ангиотензина II или аденозина, либо тромбоза, либо пережатия почечной артерии.

Повышение Рг.кап. возникает при обструкции мочевых путей, Pонк.кр. — при сгущении крови или миеломной болезни.

Уменьшение S происходит вследствие гибели нефронов, удаления почки или при спазмировании звездчатых мезангиальных клеток (например, под влиянием ангиотензина II), что приводит к уменьшению количества функционирующих капилляров в клубочках.

Нарушение клубочковой фильтрации снижает экскреторную функцию почек, обусловливает задержку в крови продуктов азотистого обмена и повышение концентрации остаточного азота преимущественно за счет мочевины и мочевой кислоты (ретенционная гиперазотемия), что служит причиной уремии (мочекровия) и развития уремической комы.

Проницаемость клубочкового фильтра зависит как от его структуры, так и отрицательного элекгрического заряда полианионов (гликозаминогликанов и сиалогликопротеинов) его базальной мембраны. Поэтому через клубочковую мембрану проходят незаряженные молекулы диаметром до 4—8 нм, а отрицательно заряженные — лишь до 2,5 нм.

Повышение проницаемости клубочкового фильтра проявляется клубочковой протеинурией и почечной гематурией. В норме через клубочковый фильтр свободно проходят лишь низкомолекулярные белки с молекулярной массой около 7000 Да, которые реабсорбируются в проксимальных почечных канальцах. В конечную мочу попадает не более 100 мг белка в сутки. Патологическая клубочковая протеинурия сопровождается потерей более чем 10 г белка в сутки. При уменьшении отрицательного электрического заряда базальной мембраны возникает селективная клубочковая протеинурия с появлением в моче белка с низкой молекулярной массой (до 40 000 Да) и диаметром до 4 нм. Такие изменения со стороны клубочковой мембраны могут наблюдаться в случае функциональных нарушений почечной гемодинамики, вызванных усилением продукции адреналина и норадреналина; в положении стоя у детей (ортостатическая протеинурия), при тяжелой работе (маршевая протеинурия), в случае потери жидкости у детей грудного возраста (дегидратационная протеинурия), при охлаждении. Протеинурия может возникать после употребления пищи с большим содержанием белка, особенно у детей (алиментарная протеинурия). В большинстве таких случаев функциональная протеинурия незначительна (обычно до 1 г/л) и проходит после устранения ее причины.

После повреждения почечного фильтра (в случае острого и хронического поражения клубочковой мембраны при гломерулонефрите и других заболеваниях почек) возникает неселективная клубочковая протеинурия, которая характеризуется значительной потерей белка (до 120 г/сут.) с молекулярной массой свыше 70 000 Да и развитием нефротического синдрома.

Промежуточное положение занимает протеинурия, обусловленная недостаточностью кровообращения, инфекционными болезнями, некоторыми токсическими состояниями, тиреотоксикозом, механической и паренхиматозной желтухой, энтероколитом, непроходимостью кишечника, ожогами.

В тех случаях, когда белки не выделяются почками, но примешиваются к моче во время воспалительного процесса в мочевых пугях, возникает внепочечная, или ложная, протеинурия (белков обычно не более 1 г/л).

Повреждение клубочковой мембраны, в частности стенки гемокапилляров, может сопровождаться гематурией — выходом эритроцитов в просвет канальцев и появлением в свежей моче выщелоченных эритроцитов (почечная клубочковая гематурия), которые часто приобретают вид теней вследствие частичного гемолиза. Такая гематурия является одним из ведущих симптомов очагового нефрита, острого и хронического гломерулонефрита.

Почечную гематурию необходимо дифференцировать от внепочечной, обусловленной травмой, опухолями или воспалением мочевых путей. К отличительным признакам внепочечной гематурии относятся наличие в мочевом осадке свежей мочи большого количества невыщелоченных эритроцитов и белково-эритроцитарная диссоциация (отсутствие значительного количества белка в моче).

Нарушение канальцевых процессов

Канальцевая реабсорбция. В нормальных условиях в канальцах нефрона реабсорбируется 100 % профильтровавшихся глюкозы и аминокислот, 99,5 % натрия, 99 % воды и около 50 % калия. Причем в проксимальных канальцах реабсорбируются вся глюкоза, аминокислоты и белки, а также 65 % натрия и воды. Натрий здесь реабсорбируется под влиянием ангиотензина II, катехоламинов и других веществ по механизму первично активного транспорта с помощью Na+, K+-ATФaзы, а аминокислоты, глюкоза, анионы, витамины, лактат, микроэлементы — через люменальную мембрану нефроцитов с помощью копереносчиков вместе с ионами натрия посредством механизма вторично активного транспорта, обусловленного созданием с помощью Na+, К+-АТФазы натриевого градиента. При этом натрий перемещается по своему концентрационному градиенту, а сопутствующие вещества — против своих концентрационных градиентов. Вода и мочевина реабсорбируются посредством механизма облегченной диффузии. Следует напомнить, что липидная мембрана клеток не пропускает воду и водорастворимые вещества. Мембраны становятся проницаемыми для воды только при наличии водных каналов, роль которых выполняют белки аквапорины; они также транспортируют мочевину, углекислый газ, глицерин. Первично и вторично активный транспорт позволяет реабсорбировать вещества против концентрационного градиента, а диффузия воды осуществляется только в направлении осмотического градиента, главным образом обусловленного первично активным транспортом натрия.

В апикальную мембрану нефроцитов проксимальных канальцев, как и в большинство клеток организма, встроено большое количество белка — переносчика воды — АКП-1, а в базальную мембрану — АКП-3. Благодаря этому моча здесь изоосмолярна крови.

В нисходящей части петли нефрона (петли Генле) реабсорбируется 10 % профильтровавшейся воды без реабсорбции Na+, а в восходящей части, где нет аквапоринов, — 25 % Na+ без H2O. Это обусловливает концентрирование мочи.

В собирательных трубках под влиянием альдостерона, который открывает натриевые каналы в люменальной мембране нефроцитов, натрий попадает в цитозоль нефроцитов по механизму облегченной диффузии. Это обусловливает активацию Na+, K+-ATФaзы на базальной мембране. Через базолатеральную мембрану собирательных трубок посредством механизма первично активного транспорта реабсорбируется лишь 4—5 % натрия, но это позволяет поддерживать натриевый баланс.

Вода и мочевина в собирательных трубках, лишенных АКП-1, реабсорбируются по механизму облегченной диффузии лишь под влиянием вазопрессина (антидиуретический гормон), который активирует АКП-2. Этот белок при отсугствии вазопрессина содержится в цитозоле в виде пузырьков и встраивается в мембрану нефроцитов лишь в результате его воздействия. Следовательно, без антидиуретического гормона стенки собирательных трубок не пропускают воду и мочевину. Благодаря этому моча концентрируется или разбавляется, что поддерживает нормальные осмолярность и объем внеклеточной жидкости.

Другим примером облегченной диффузии является перемещение глюкозы через базальную мембрану нефроцитов с помощью белка-переносчика ГЛЮТ-2. С помощью специальных переносчиков через базальную мембрану транспортируются также аминокислоты и другие водорастворимые соединения.

Белки реабсорбируются через люменальную мембрану проксимальных нефроцитов посредством энергозависимого эндоцитоза. Эндоцитозные пузырьки сливаются с лизосомами, происходит расщепление белков до аминокислот, которые транспортируются через базолатеральную мембрану с помощью нескольких переносчиков и попадают в кровь.

По этиологии нарушения канальцевой реабсорбции делятся на наследственные и приобретенные.

Наследственная недостаточность реабсорбции может быть связана с отсутствием определенных переносчиков или селективных ионных каналов. Чаще наследственные тубулопатии сопровождаются парциальным нарушением реабсорбции или секреции веществ. Примерами таких нарушений служат наследственные фосфатурия, аминоацидурии, глюкозурия и др.

Семейный гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит проявляется значительным повышением сугочной экскреции фосфатов и, как следствие, снижением их уровня в плазме крови, нормальным или несколько пониженным уровнем кальция в крови, повышенной кальцийурией, деминерализацией костей, различными формами рахита (у детей) и остеомаляцией (у взрослых), резистентными к лечению эргокальциферолом в высоких дозах.

Для этого типа рахита характерны первичное нарушение способности почек реабсорбировать фосфаты в проксимальной части канальцев нефронов или повышение чувствительности канальцев к паратгормону (псевдогиперпаратиреоз).

При наследственной остеодистрофии (псевдогипопаратиреоз) наблюдаются такие же изменения в крови, как и при истинном гипопаратиреозе, а именно гипокальциемия, гиперфосфатемия. Однако применение паратгормона не устраняет эти изменения и не повышает экскрецию фосфатов с мочой из-за резистентности канальцев нефронов к действию гормонов. Считается, что такая резистентность обусловлена отсутствием или дефектом соответствующих рецепторов к паратгормону в канальцах нефронов.

Основным механизмом возникновения наследственной аминоацидурии является наследственно обусловленный дефицит натрий-аминокислотных переносчиков, которые принимают участие во вторично активном транспорте аминокислот.

Описаны наследственные тубулярные синдромы, для которых характерны цистинурия, глицинурия и др. Большинство из них сопровождаются симптомами мочекаменной болезни и ее осложнений.

Почечный несахарный диабет возникает при мутации либо гена рецептора вазопрессина, либо гена АКП-2 и проявляется неспособностью концентрировать мочу, что приводит к резким повышениям осмолярности крови.

Комбинированные тубулопатии. Анатомическое сходство структур и определенное биохимическое сродство, особенно энергозависимость механизмов, обеспечивающих реабсорбцию глюкозы, фосфатов и аминокислот, служат причиной комбинированных нарушений канальцевых процессов и развития соответствующих тубулярных синдромов. Наиболее известные из них — глюкофосфатный диабет, глюкозурия с аминоацидурией, комбинированное нарушение реабсорбции аминокислот и гидрокарбонатов, фосфатов и некоторых аминокислот. Самым сложным по симптоматике и тяжелым по клиническому течению является синдром Фанкони. Для этого генетически обусловленного патологического синдрома характерно одновременное нарушение реабсорбции глюкозы, фосфатов, гидрокарбонатов, аминокислот, а также развитие канальцевого ацидоза (вследствие потери гидрокарбонатов) и гипокалиемия.

Приобретенные нарушения реабсорбции могут быть обусловлены недостаточной секрецией гормонов (альдостерона, вазопрессина) или блокадой рецепторов к этим гормонам (например, почечная форма несахарного диабета при разрушении или блокаде рецепторов к антидиуретическому гормону). Для такого состояния характерно выделение большого количества мочи с низкой относительной плотностью (diabetes insipidus — несахарный диабет, или несахарное мочеизнурение). Возможна также блокада аквапоринов-2, которые обеспечивают трансцеллюлярный транспорт воды через нефроциты собирательных трубок при наличии антидиуретического гормона. Например, так действуют ртутные диуретики, блокирующие SH-группы аквапоринов.

Избыток гормонов, наоборот, может патологически усиливать парциальную реабсорбцию натрия (альдостерон, ангиотензин II при вторичном гиперальдостеронизме) или воды (гиперпродукция антидиуретического гормона при синдроме Пархона) и снижать реабсорбцию фосфатов (паратирин).

Ишемическое или токсическое поражение канальцев нефронов угнетает синтез АТФ в нефроцитах с блокадой работы Nа+,К+-АТФазы, что обусловливает нарушение первично активной реабсорбции натрия. Это в свою очередь блокирует работу вторично активного транспорта, который осуществляется натрийзависимыми переносчиками глюкозы, аминокислот, анионов, микроэлементов и др., т. е. возникает тотальное нарушение канальцевой реабсорбции. Клиническую картину, подобную таковой при синдроме Фанкони, наблюдали в случае отравления солями тяжелых металлов (ртуть, свинец, уран).

Аминоацидурия может развиваться и вследствие усиленного катаболизма белков, нарушения промежуточного обмена аминокислот в условиях гипоксии, голодания, дефицита никотиновой кислоты, витаминов группы В, при тяжелых поражениях печени, инфаркте миокарда, ожоговой болезни. Возникновение ее связано с гипераминоацидемией и перегрузкой транспортного механизма канальцев нефронов в результате усиленного поступления аминокислот в ультрафильтрат.

Экстраренальная аминоацидурия в некоторых случаях является симптомом наследственных болезней обмена веществ и вторичного поражения канальцев вследствие повышения концентрации аминокислот в крови (фенилкетонурия, лейциноз, гиперпролинемия, гиперглицинемия, цистиноз, оксалоз и др.).

Приобретенное нарушение реабсорбции может быть и парциальным. Например, при отравлении гликозидом флоридзином, который содержится в смоле фруктовых деревьев, возникает глюкозурия в результате селекгивной блокады на-трий-глюкозного переносчика.

Нарушение функции проксимальных канальцев, расположенных в корковом веществе почек, сопровождается снижением реабсорбции глюкозы, аминокислот, фосфата, гидрокарбоната, белка и появлением их в моче. Развивается селективная канальцевая протеинурия, характеризующаяся наличием в моче небольшого количества белка с низкой молекулярной массой (от 7 000 до 40 000 Да), который может фильтроваться и в норме почти весь реабсорбируется.

При повреждении и разрушении клеток канальцев в моче появляется крупномолекулярный белок вместе с зернистыми, гиалиновыми и эпителиальными цилиндрами — слепками просвета канальцев. Это неселективная канальцевая протеинурия.

При повреждении и нарушении функции прямых канальцев петли Генле и собирательных трубок, расположенных в мозговом веществе и сосочках почек, нарушается гормонально зависимая факультативная реабсорбция натрия и воды. Вследствие этого почки теряют способность концентрировать и разбавлять мочу. Возникает изостенурия, при которой относительная плотность мочи (в норме — 1,002—1,035) составляет 1,010, как и в первичной моче, и не изменяется в зависимости от режима употребления человеком воды. Изолированное нарушение реабсорбции воды при недостаточной выработке или рецепции вазопрессина либо повреждение механизма концентрирования мочи с помощью противоточно-множительной системы, работа которой зависит от разницы проницаемости для натрия, воды и в первую очередь мочевины стенок различных участков прямых канальцев, носит название гипостенурии. Она характеризуется снижением относительной плотности мочи ниже 1,010.

Канальцевая секреция также осуществляется по механизмам первично активного транспорта (Н+-АТФаза, К+, Н+-АТФаза), вторично активного транспорта (К+/Сl--котранспортер и СГ/НСО3- и Ка+/NН4-противопереносчики) и облегченной диффузии (калиевые и хлорные каналы). В проксимальных канальцах секретируются преимущественно катионы (К+, H+, NH4) в обмен на Na+, а в дистальных канальцах и собирательных трубках — преимущественно анионы.

Наследственными или приобретенными также могут быть нарушения секреции, которые в том числе вызывают канальцевые формы негазового ацидоза:

• повреждение проксимальных канальцев сопровождается нарушением процессов канальцевого ацидо- и аммониогенеза, что снижает секрецию ионов аммония и водорода в обмен на реабсорбирующиеся ионы натрия. Это обусловливает возникновение проксимального канальцевого ацидоза;

• повреждение собирательных трубок проявляется нарушением секреции ионов водорода в обмен на ионы калия или натрия, что приводит к развитию дистального канальцевого ацидоза.

Нарушение секреции мочевой кислоты сопровождается повышением концентрации в крови мочевой кислоты и ее солей (гиперурикемия), развитием почечной формы подагры. Такое состояние часто наследственно обусловлено и передается по доминантному типу.

Нарушение секреции чужеродных веществ — лекарственных средств (антибиотики), красителей (фенолрот), йодсодержащих рентгенконтрастных препаратов и др., повреждающих почечные канальцы, особенно проксимальные, — наблюдается при поражении почек с тяжелым тубулоинтерстициальным синдромом. Задержка в крови этих веществ, в частности пенициллина и продуктов его преобразования, может сопровождаться их токсическим воздействием.