Нарушение функций синапсов

15.08.2016
Синапсы — это специализированные контакты, посредством которых осуществляется передача возбуждающих или тормозящих влияний (возбуждающие и тормозные синапсы) с нейрона на нейрон или другую клетку (например, мышечную). У млекопитающих данный процесс происходит химическим путем — с помощью медиаторов. На рис. 74 схематически показаны основные структурные компоненты холинергического синапса и процессы, которые в нем происходят.

Нарушение синтеза медиатора возможно вследствие снижения активности ферментов, принимающих участие в образовании медиатора. Например, синтез одного из медиаторов торможения — ГАМК — может угнетаться действием семикарбазида, который блокирует фермент, катализирующий преобразование глугаминовой кислоты в ГАМК. Синтез последней замедляется и при дефиците в пище пиридоксина — кофактора этого фермента. В таких случаях в ЦНС нарушаются процессы торможения.
Нарушение функций синапсов

Процесс образования медиаторов связан с затратами энергии, поставляемой митохондриями, которые в большом количестве содержатся в нейроне и нервных окончаниях. Поэтому нарушение данного процесса может возникать вследствие блокады метаболизма в митохондриях и уменьшения содержания макроэргов в нейроне (при гипоксии, токсических влияниях и т. п.).

Нарушение транспорта медиатора. Синтез медиатора может происходить как в теле нейрона, так и непосредственно в нервном окончании. Образующийся медиатор при этом транспортируется по аксону в пресинаптический элемент. В механизме транспорта важную роль играют цитоплазматические микротрубочки, состоящие из особого белка тубулина, который по своим свойствам близок к сократительному белку актину. С помощью микротрубочек в нервное окончание поступают медиаторы, ферменты, принимающие участие в обмене медиаторов, и др. Микротрубочки легко распадаются под действием обезболивающих средств, повышенной температуры тела, протеолитических ферментов, веществ типа колхицина, что обусловливает уменьшение количества медиаторов в пресинаптических элементах. Например, гемохолин блокирует транспорт ацетилхолина в нервные окончания, тем самым нарушая передачу нервных импульсов в холинергических синапсах.

Нарушение депонирования медиатора в нервных окончаниях. Медиаторы хранятся в пресинаптических пузырьках в виде комбинации молекул медиатора, АТФ и специфических белков. Пузырьки образуются в цитоплазме нейрона, а затем транспортируются по аксону в синапс. В настоящее время известно, что в пузырьках отдельных нервных волокон могут синтезироваться и накапливаться не один, а два медиатора (например, в некоторых волокнах блуждающего нерва образуются ацетилхолин и ВИП).

Нарушение выделения медиатора в синаптическую щель. Процесс выхода медиатора в синаптическую щель может нарушаться под влиянием некоторых лекарственных средств и токсинов. В частности столбнячный токсин препятствует выходу медиатора торможения глицина, ботулинический токсин блокирует выброс ацетилхолина. Механизм блокады этими токсинами выделения нейротрансмиттера связан с инактивацией белков мембраны синаптических пузырьков и белков пресинаптической мембраны, которые обеспечивают процессы слияния обеих мембран и дальнейший экзоцитоз медиатора. Так, столбнячный токсин действует на белок мембраны пузырьков синаптобревин, а некоторые виды ботулинического токсина, которые прекращают выделение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, могут влиять как на синаптобревин, так и на белок пресинаптической мембраны синтаксин.

В секреции медиатора играет роль белок тубулин, входящий в состав пресинаптической мембраны. Блокада этого белка колхицином угнетает выделение ацетилхолина.

Секреция медиаторов нервными окончаниями также может нарушаться вследствие инактивации кальциевых каналов в пресинаптической мембране.

Нарушение взаимодействия медиатора с рецептором. Есть много веществ, которые влияют на связь медиаторов со специфическими рецепторными белками, локализованными на постсинаптической мембране. В основном эти вещества, обладающие конкурентным типом действия, т. е. они легко связываются с рецепторами. К таким веществам, например, относятся тубокурарин, блокирующий Н-холинорецепторы, стрихнин, который блокирует рецепторы, чувствительные к глицину, и др. Эти вещества блокируют воздействие медиатора на эффекгорную клетку.

Продолжительное связывание рецепторов с нейротрансмиттером или другим лигандом может привести к снижению чувствительности мембраны эффекторной клетки к действию этого лиганда — развивается десенсибилизация. Один из ее механизмов заключается в усилении эндоцитоза рецепторов и угнетении процесса их образования. Это обусловливает уменьшение количества рецепторов на поверхности клеточной мембраны.

К рецепторным белкам постсинаптической мембраны могут образовываться антитела.

Возможны также генетические дефекты, вследствие которых в структуре рецептора могут заменяться одна или несколько аминокислот, что влияет на сродство рецептора к соответствующему лиганду.

Нарушение удаления медиатора из синаптической щели. Для того чтобы синапс функционировал нормально, медиатор после взаимодействия с рецептором должен быть удален из синаптической щели. Существуют три механизма удаления: 1) разрушение медиатора ферментами, локализованными на постсинаптической мембране; 2) обратный захват медиатора нервным окончанием; 3) диффузия медиатора из синаптической щели во внеклеточную жидкость. Ацетилхолин, например, разрушается в синаптической щели холинэстеразой. Нарушение данного процесса может обусловливаться инактивацией холинэстеразы, в частности фосфорорганическими соединениями. При этом ацетилхолин на длительное время связывается с большим количеством холинорецепторов, что вызывает нарушение функции многих органов.

Доказано, что содержание в нервных окончаниях аминокислотных нейромедиаторов, таких как норадреналин, дофамин, глицин, ГАМК, серотонин, зависит от их обратного поглощения из синаптической щели в цитоплазму пресинаптического нейрона. Холинергические нервные окончания захватывают также продукт гидролиза ацетилхолина — холин — для ресинтеза медиатора. Такое обратное поглощение нейротрансмиггеров происходит при участии специальных белков-транспортеров. Некоторые вещества могут нарушать процесс депонирования медиаторов, блокируя эти транспортные молекулы. Например, резерпин способен блокировать два моноаминовых пузырьковых транспортера, что может обусловить уменьшение содержания норадреналина, дофамина, серотонина в нервных окончаниях.

Ингибирование обратного захвата нейротрансмитгера продлевает его влияние на постсинаптическую мембрану, усиливая воздействие на эффекторную клетку вплоть до ее повреждения (в отдельных случаях). Считается, что при гипоксии головного мозга часть нервных клеток повреждается в результате угнетения обратного поглощения некоторых медиаторов, в частности глутамата (его накопление оказывает нейротоксическое действие).