Механизмы действия гипероксии на регионарное кровообращение

05.08.2016
При рассмотрении механизмов влияния гипероксии на регионарный кровоток следует иметь в виду, что величина рО2 ткани является одним из важнейших гомеостатических параметров внутренней среды. Разнообразные механизмы гомеостатической регуляции обеспечивают поддержание этого показателя в физиологических пределах при изменяющихся условиях внешней и внутренней среды и его возвращение в физиологические границы после воздействия возмущающих факторов. Полагают, что в системе регуляции кровообращения тканевое рО2 представляет собой управляемую, а объемная скорость кровотока — управляющую переменную, посредством которой осуществляется тесная зависимость между доставкой кислорода (произведение объемной скорости кровотока на содержание O2 в артериальной крови) и потребностью ткани в кислороде.

Независимо от конкретных механизмов изменения кровотока в разных участках сосудистого русла при ГБО следует полагать, что именно увеличение сопротивления сосудов, а не уменьшение сердечного выброса является первичным фактором, вызывающим снижение регионарного кровообращения. Это подтверждается результатами исследования сосудистого сопротивления в органах при гипероксии на фоне постоянного объема искусственного кровообращения и стабилизации сердечного выброса.

Участие кислорода в регуляции регионарного кровообращения может быть реализовано через три главных механизма: во-первых, через прямое действие кислорода на гладкие мышцы сосудистой стенки; во-вторых, через изменение содержания в ткани эндогенных вазоактивных метаболитов, регулирующих тонус сосудов; и, в-третьих, посредством изменения активности центральных и периферических аппаратов нейрогуморальной регуляции регионарного кровотока. Есть основания полагать, что для разных регионов кровообращения соотношение местных и центральных механизмов регуляции будет различным.

Прямое действие кислорода на гладкие мышцы сосудов. Впервые предположение о том, что тонус сосудов определяется прямым действием кислорода, было высказано Хилтоном и Эйхгольцом. В последующих исследованиях, проведенных на изолированных артериях, было показано, что их тонус начинал падать при снижении рО2 в окружающей среде ниже 100 мм рт. ст. и что большинство изолированных перфузируемых артерий или их сегментов нуждаются в кислороде для поддержания базального напряжения. Наиболее показательным в этом отношении является артериальный проток, сокращение гладких мышц стенки которого в ответ на увеличение напряжения кислорода в крови играет важную роль в его закрытии после рождения. В опытах, проведенных на изолированной аорте, сосудах уха кролика и сосудах задних конечностей собаки, было продемонстрировано, что гипероксия вызывает повышение сосудистого сопротивления и перфузионного давления.

Одной из вероятных точек приложения прямого действия кислорода на сосуды являются прекапиллярные сфинктеры, контролирующие число открытых капилляров. Гладкие мышцы прекапилляров более чувствительны к кислороду, чем гладкие мышцы более крупных артериол. При повышении рО2 в артериальной крови наблюдается сокращение прекапиллярных сфинктеров, увеличение межкапиллярной дистанции и уменьшение плотности капиллярного русла.

Гипотеза о возможности прямого действия кислорода на гладкие мышцы сосудов послужила толчком для поиска конкретного рецепторного механизма, который был бы способен воспринимать изменения концентрации кислорода в стенке сосуда или окружающей его ткани. В настоящее время принято говорить о так называемых молекулярных «сенсорах» кислорода. Предполагается, что «рецепторы» к кислороду могут находиться в плазматический мембране или самих клетках. Наиболее вероятными кандидатами на роль «кислородных сенсоров» в клетке являются ферменты, ответственные за каталитическое восстановление молекулярного кислорода (оксидазы и оксигеназы), а из них — те, которые обладают наибольшим сродством к молекулярному кислороду. Последнее позволяет им сохранять высокие реактивные свойства в диапазоне самых низких величин рО2. Этим требованиям в наибольшей мере удовлетворяет терминальный фермент дыхательной цепи — цитохромоксидаза, обладающая наиболее высоким сродством к кислороду. Быстрота реакции цитохромоксидазы на изменения внутриклеточного рО2 — через 30 с от момента двухкратного снижения рО2 она восстанавливается на 80% — дало основание некоторым исследователям считать «сигнальные оксидазы» триггерным фактором, «запускающим» изменения микроциркуляции и регулирующим таким образом локальную доставку кислорода путем изменения тонуса гладких мышц прекапиллярных сфинктеров. В опытах, проведенных на изолированном артериальном протоке новорожденных морских свинок, был показан прямой стимулирующий эффект возрастания рО2 на цитохром а3 в стенке протока, из чего было сделано заключение, что именно этот цитохром, входящий в состав цитохромоксидазы, является кислородным сенсором, ответственным за развитие напряжения гладких мышц протока. Полагают, что сокращению гладких мышц сосудов, вызываемому гипероксией, предшествует следующая цепь событий: окисление молекулярного «рецептора» к кислороду (цитохрома а3), изменение ионной проводимости (в частности, пассивного транспорта натрия) и деполяризация сарколеммы гладкомышечных клеток.

Изменение метаболической регуляции сосудистого тонуса. Несмотря на то что участие метаболических факторов в регулировании тонуса сосудов считается доказанным, предположение о том, что вазоконстрикторный эффект гипероксии реализуется через изменение метаболической регуляции кровотока, представляется довольно гипотетическим. Согласно этому предположению гипероксия сводит к минимуму или полностью предупреждает образование веществ, обладающих сосудорасширяющим действием, или, напротив, стимулирует образование веществ со свойствами вазоконстрикторов.

Из множества метаболических факторов, которые предположительно могут опосредовать сосудосуживающее действие кислорода, наибольшее значение, как это показано по крайней мере для сердца, имеет аденозин. В изолированном перфузируемом сердце выявлена тесная взаимосвязь между уровнем рО2 в перфузионной жидкости, концентрацией и освобождением аденозина из миокарда, а также величиной коронарного кровотока. Аденозин удовлетворяет главным требованиям, предъявляемым веществам, обеспечивающим метаболическую регуляцию коронарного кровотока, а имении, изменение его содержания в миокарде вызывает быстрое и значительное изменение кровотока как in vitro, так и in vivo; кроме того, аденозин легко проникает через мембрану кардиомиоцитов.

Следует, однако, подчеркнуть, что функция аденозина как важнейшего метаболического регулятора сосудистого тонуса была доказана только при условии перехода ткани из состояния нормоксии в гипоксию. И на естественно возникающий вопрос, будет ли работать «аденозиновый механизм» при гипероксии, пока можно ответить только предположительно. He исключено, что увеличение отношения [АТФ]/[АДФ][Фн] при гипероксии приводит к уменьшению образования аденозина, поскольку при этом происходит как снижение концентрации АМФ (субстрата, из которого образуется аденозин), так и повышение уровня АТФ, который тормозит активность фермента 5-нуклеотидазы, катализирующего синтез аденозина из АМФ. Однако уже в условиях нормоксии и в отсутствие какой-либо нагрузки в сердце содержится весьма незначительное количество аденозина, а отношение [АТФ]/[АФД][Фн] близко к максимальному. Поэтому с увеличением концентрации в ткани кислорода это отношение быстро выходит на «плато» и ощутимого его возрастания не происходит из-за того, в частности, что практически весь АДФ превращается в АТФ. В связи с этим вряд ли следует ожидать значительных сдвигов в концентрации аденозина при гипероксии в сравнении с нормоксией. Видимо, правильнее будет считать, что гипероксия практически сводит к минимуму аденозиновый вклад в расширение коронарных сосудов. Впрочем не следует преувеличивать роль изменения образования и освобождения аденозина в сосудистой реакции на гипербарический кислород, поскольку было доказано, что у наркотизированных собак инфузия аденозина не предупреждала выраженную коронароконстрикторную реакцию на кислород, применявшийся под давлением 3 ата. Остается также неясным, имеет ли отношение аденозиновый механизм к реакции на гипероксию других регионов периферического кровообращения.

Что касается других вазоактивных метаболитов, то пока нет никаких данных, которые свидетельствовали бы об их участии в вазоконстрикторном эффекте кислорода, за исключением, пожалуй, простагландинов. Эти биологически активные продукты окислительных превращений арахидоновой кислоты, входящей в состав фосфолипидов мембран, привлекают внимание тем, что они, во-первых, оказывают заметное влияние на тонус гладкил мышц сосудов, а во-вторых, тем, что метаболизм простагландинов во многом связан с оксигеназным путем окисления и образованием свободных радикалов кислорода. Известно, что кислород необходим для поддержания активности циклооксигеназы и биосинтеза простагландинов. Однако оказалось, что если в буферном растворе, в котором инкубируются пупочные артерии человека, повысить рО2 со 100 до 663 мм рт. ст., то через 20 мин от начала гипероксической инкубации отмечается угнетение на 30% способности сосудов к образованию расширяющего сосуды простагландина I2 (простациклина) как из эндогенной арахидоновой кислоты, так и из экзогенных субстратов. Исходя из этого, было высказано предположение о том, что снижение продукции простациклина ответственно за локальную гипероксическую вазоконстрикцию и что гипероксия прямо угнетает циклооксигеназную активность микросом. Однако роль простагландинового компонента в вазоконстрикторном действии кислорода не всегда находит достаточно четкое подтверждение. Так, в изолированных полосках артериального протока новорожденных морских свинок присутствие ингибитора синтеза простагландинов индометацина никак не влияло на чувствительность полосок к вазоспастическому влиянию кислорода, что делает маловероятным предположение о важной роли циклооксигеназных продуктов арахидоновой кислоты в гипероксическом сокращении данных сосудов.

В последние годы стали появляться данные, указывающие на то, что влияние кислорода на сосудистый тонус может быть опосредовано его активированными формами. Исходя из этих данных, касающихся главным образом церебральных сосудов, следует полагать, что свободные радикалы кислорода, не участвуя в вазоспастическом действии терапевтических режимов ГБО на артериолы мозга, тем не менее могут являться медиаторами их расширения при кислородной интоксикации.

Изменение нейрогуморальной регуляции кровеносных сосудов. Несмотря на то, что вазоконстрикторный эффект кислорода воспроизводится на изолированных сосудах и на сердце с фармакологически выключенной симпатической и парасимпатической регуляцией, нельзя исключить определенный вклад нейрогенного компонента в реализацию сосудосуживающего эффекта кислорода в целостном организме.

Как известно, в определенных участках сосудистой системы расположены специализированные клетки-хеморецепторы, которые могут передавать в соответствующие центры и далее от них к эффекторной вазомоторной системе сигнализацию об изменении напряжения кислорода в крови. Наиболее изученными из этих рецепторных образований являются хеморецепторы синока-ротидной зоны, чувствительные к изменениям рО2, рСО2 и pH артериальной крови. Причем раздражителем хеморецепторов является снижение именно напряжения, а не содержания кислорода в крови. Колебания уровня артериального рО2 отражаются на импульсной активности синусного нерва: снижение раО2 ее усиливает, а увеличение раО2 ослабляет. Величина раО2, при которой наступает резкое замедление частоты разрядок, варьирует у разных волокон, но в среднем она составляет 190 мм рт. ст. При высоком напряжении кислорода в артериальной крови наблюдается так называемая «физиологическая денервация» — прекращение электрической активности в синусном нерве, что приводит к значительному ослаблению побуждающих афферентных влияний на нейроны вазомоторного центра. Это имеет своим следствием уменьшение симпатических и усиление парасимпатических влияний на сердце и сопровождается характерными для гипероксии изменениями системной гемодинамики (брадикардия, снижение сердечного выброса). Однако если сдвиги со стороны системных показателей гемодинамики при ГБО связаны в основном с рефлекторным влиянием гипероксии, то вклад рефлекторных механизмов в изменение регионарного кровообращения является менее значимым. Главной причиной изменений регионарного кровотока под влиянием ГБО следует считать прямое сосудосуживающее влияние кислорода. Вместе с тем нельзя исключить возможность того, что наряду с разной чувствительностью сосудов отдельных регионов к прямому действию кислорода хеморефлексы являются одним из важных факторов перераспределительных реакций кровотока в условиях ГБО.

Что касается влияния гипероксии на некоторые нейроэффекторные звенья регуляции кровообращения, то вполне вероятным является регулирующее воздействие симпатической нервной системы на региональные сосудистые реакции на кислород. Свидетельством тому может служить тот факт, что после симпатэктомии отмечается повышение чувствительности к кислороду сосудов скелетных мышц и исчезновение реакции легочных сосудов на гипероксию. Несмотря на то что согласно проведенным в последние годы исследованиям уровень катехоламинов в крови разных животных во время сеанса ГБО повышается весьма незначительно, а содержание катехоламинов в тканях при нормо- или гипербарической оксигенации (включая даже 20-минутный сеанс ГБО при 5 ата) существенно не меняется и даже понижается, необходимо иметь в виду, что количество биологически активной субстанции, обнаруживаемой в крови или ткани, неравнозначно ее эффекту. Последний во многом определяется состоянием адренореактивности, точнее говоря, состоянием α- и β-адренорецепции сосудистого русла. Специальное изучение этой проблемы позволило недавно установить, что кислород под повышенным давлением обладает адренолитическим и α-адреномиметическим действием. Это не может не вносить существенного вклада в сосудосуживающий эффект ГБО.

Подводя итог рассмотренным данным, нужно признать, что механизмы реакции сосудов на гипероксию изучены недостаточно. Окончательно не выяснена динамика изменений легочного кровообращения при ГБО. Предложенные гипотезы не в состоянии удовлетворительно объяснить региональные особенности реакции сосудистой системы и связанное с этим перераспределение кровотока в условиях ГБО. Решение подобных вопросов предполагает преодоление ряда методических затруднений, связанных, в частности, с введением в барокамеру специальных датчиков и усовершенствованием аппаратуры, позволяющей произвести адекватную оценку кровообращения в разных регионах сосудистого русла во время сеанса ГБО.