Адреналиновое повреждение сердца

05.08.2016
Этот вид повреждений аналогичен по своей природе стрессорным повреждениям сердца, представляющим реальное явление в патологии человека. Патогенез адреналиновых повреждений во многом сходен с патогенезом ишемических повреждений миокарда и включает в себя такие общие для этих патологических состояний звенья, как увеличение вхождения Ca2+ в кардиомиоциты, аккумуляцию свободных жирных кислот, активацию липалитических ферментов и перекисного окисления липидов в клетках миокарда. Это приводит в итоге к развитию хорошо известных в настоящее время мелкоочаговых некротических изменений сердечной мышцы. К сказанному следует добавить, что в реальной ситуации возникновение ишемии миокарда закономерно сопровождается болью, которая возникает или усиливает предшествующий стресс-синдром, порождающий возбуждение адренергического звена регуляции сердца.

Определенное сходство патогенеза инфаркта и адреналинового повреждения миокарда предполагает наличие общих черт в реакции сердца при этих состояниях на действие ГБО. В самом деле, в ряде исследований было продемонстрировано, что гипербарический кислород обладает выраженным защитным эффектом при повреждении сердечной мышцы вызывавшемся введением животным кардиотоксических доз катехоламинов. Однако активация ПОЛ при адренергических кардионекрозах, не просто сопровождающая, а играющая существенную роль в их патогенезе, делает необходимым проведение сопоставления между изменением функционального состояния сердца и динамикой показателей интенсивности реакций ПОЛ в ходе лечения адренергических поражений миокарда с помощью ГБО. Для решения этой задачи нами совместно с Л.М. Герасимовым и В.И. Мильчаковым было проведено специальное исследование на модели адреналинового повреждения сердца.

Для воспроизведения этого патологического состояния кроликам внутривенно в течение 2—3 мин вводили 1%-ный раствор кофеина из расчета 20 мг/кг. Спустя 2 мин после окончания инъекции кофеина также внутривенно вводился 0,1%-ный раствор адреналина в дозе 0,1 мл/кг. Контрольным животным вместо указанных препаратов вводили внутривенно физиологический раствор. He позже чем через 5 мин после окончания инъекции адреналина кроликов помещали в барокамеру в атмосферу чистого кислорода при давлении 2,5 ата на 1 ч. Сеансы ГБО повторяли три последующих дня (т. е. курс лечения включал четыре сеанса ГБО). Часть животных после введения препаратов находилась в обычных условиях, не подвергаясь действию ГБО (вторая контрольная группа). Отдельные три группы животных составляли кролики с адреналиновым повреждением сердца, которым на фоне терапии ГБО вводили либо природный антиоксидант альфа-токоферол (витамин Е) в виде препарата «Erevit» фирмы «Spofa» (ЧССР) ежедневно (в дозе 50 мг/кг внутримышечно), либо очищенный препарат СОД активностью 2000 Ед/мг белка внутривенно по 1 мг 3 раза в день, либо ингибитор СОД диэтилдитио-карбамат натрия (ДЭДТК) внутрибрюшинно в дозе 0,35 г/кг дважды в день. Через 2 ч, а также на первые и третьи сутки после введения кардионекротической дозы адреналина в остром эксперименте у наркотизированных гексеналом животных при вскрытой грудной клетке и искусственном дыхании регистрировали давление в левом желудочке и кровоток в восходящей аорте. Регистрацию показателей сократительной и насосной функции сердца проводила не только в условиях относительного покоя, но и при электростимуляции сердца и пятисекундном пережатии восходящей аорты. В ткани левого желудочка указанными в предыдущем разделе этой главы методами определяли активность СОД, антиокислительную активность липидов, а также концентрацию катехоламинов и циклических нуклеотидов. Морфологические изменения миокарда левого желудочка оценивались с помощью световой и электронной микроскопии.
Адреналиновое повреждение сердца
Адреналиновое повреждение сердца

Как следует из данных, представленных в табл. 17, через 2 ч после введения кардиотоксической дозы адреналина наблюдалось снижение сократительной функции и производительности сердца. Это выражалось в том, что в покое скорость расслабления левого желудочка, ударный и минутный выброс снижались по сравнению с контролем сответственно на 20, 30 и 21 %. При этом наблюдалось уменьшение развиваемого давления и скорости сокращения левого желудочка. Существенно, что производительность сердца снижалась на фоне некоторого повышения конечного диастолического давления, учащения сердечного ритма и не изменившегося общего периферического сосудистого сопротивления, отражающего величину постнагрузки на миокард. При пережатии аорты и электростимуляции миокарда с высокой частотой нарушение сократительной функции левого желудочка у кроликов с адренергическим поражением сердечной мышцы было еще более отчетливым. Так, например, при стимуляционной нагрузке ударный и минутный выброс сердца по сравнению с контролем снижался на 50%, развиваемое давление — на 41%, скорость сокращения и расслабления — соответственно на 35 и 48%, интенсивность функционирования структур левого желудочка — на 40% (табл. 17).

В последующие сроки наблюдения можно было отметить тенденцию к восстановлению сократительной функции сердца. На третий день после введения адреналина в дозе, ведущей к развитию некротических поражений миокарда, развиваемое давление, скорость сокращения и расслабления левого желудочка в покое находились в пределах нормы, однако ударный |и минутный выброс оставались сниженными. Учитывая, что уменьшение ударного и минутного объема сердца происходило на фоне увеличения конечного диастолического давления и что частота сердечных сокращений и величина общего периферического сопротивления при этом существенно не отличались от контрольного уровня, можно предположить, что причиной снижения производительности сердца в данном случае явилось нарушение сократительной функции миокарда, а не изменение величины пред- и постнагрузки. При полной окклюзии аорты на третий день развития адреналинового поражения сердца наблюдалось снижение в сравнении с контролем развиваемого давления, скорости сокращения и интенсивности функционирования структур левого желудочка, а при стимуляции с высокой частотой — снижение всех изучаемых параметров сократительной и насосной функции сердечной мышцы, хотя эти показатели и находились на более высоком уровне, чем у животных через 2 ч после введения кардиотоксической дозы адреналина (табл. 17).

Изменения функционального состояния сердца, обнаруженные в динамике его адреналинового повреждения, находились в соответствии со структурными нарушениями, развивающимися при моделировании данного патологического состояния. Через 2 ч после инъекции адреналина при гистологическом исследовании ткани левого желудочка определялся прежде всего комплекс сосудистых изменений в виде вазодилатации, усиления проницаемости сосудистых стенок, сопровождающегося периваскулярным и интерстициальным отеком, а также инфильтрацией лейкоцитами преимущественно лимфоидного ряда (рис. 65). Часто встречались очаги пересокращения миофибрилл. Местами в кардиомиоцитах плохо выявлялась поперечная исчерченность и обнаруживались признаки зернистой и вакуольной дистрофии. При электронной микроскопии наблюдались выраженные изменения миофибрилл в виде их лизиса и пересокращения (рис. 66). Много липидных включений и вакуолей, митохондрии — с уплотненным матриксом, их кристы плотно упакованы, частично фрагментированы. На третьи сутки развития адреналинового поражения сердца в миокарде левого желудочка сохранялось полнокровие сосудов, периваскулярный и интерстициальный отек. Усиливалась лейкоцитарная инфильтрация стромы. Наблюдалась очаговая пролиферация фибробластов. Кардиомиоциты выглядели набухшими, в них выявлялись признаки зернистой и вакуольной дистрофии (рис. 67). При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживались очаги пересокращения миофибрилл и их лизиса. Однако таких очагов меньше, чем через 2 ч после введения адреналина. Митохондрии в основном гомогенны с электронно-плотным матриксом и частично фрагментированными кристами в некоторых из них (рис. 68).
Адреналиновое повреждение сердца

Первый сеанс ГБО при 2,5 ата, проведенный сразу после воспроизведения адреналинового повреждения миокарда, предотвращал снижение большинства изучавшихся параметров сократительной функции сердца, регистрировавшихся на 2-м часу наблюдения. В покое этот эффект ГБО выражался в положительных изменениях (по сравнению с не леченными ГБО животными) ударного выброса и скорости расслабления, во время пережатия аорты — развиваемого давления и скорости расслабления, во время стимуляции — ударного и минутного выброса,, скорости расслабления и интенсивности функционирования структур левого желудочка (табл. 17). Отсутствие достоверных изменений минутного объема сердца в покое, несмотря на увеличение ударного выброса после первого сеанса ГБО, скорее всего, объясняется развитием брадикардии.

На первые сутки после воспроизведения адреналиновых кардионекрозов (и после второго сеанса ГБО) наблюдалось в общем сохранение положительного инотропного эффекта кислорода, хотя в отличие от первого сеанса, проводившегося сразу после введения адреналина, он появлялся в основном во время навязывания сердцу высокой частоты сокращений, а в покое и при пережатии аорты был недостоверным.

Проведение четвертого сеанса ГБО на третий день после введения адреналина не сопровождалось существенным изменением показателей сократительной функции и центральной гемодинамики в покое по сравнению с нелечеными животными, исключая некоторое снижение конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличение ударного выброса. Имевшее место в более ранний период исследования положительное влияние ГБО на функцию сердца не выявлялось на третий день развития адреналинового повреждения миокарда и при функциональных нагрузках в виде пережатия аорты и стимуляции сердечной мышцы. Более того, отмечена даже тенденция к снижению большинства исследуемых показателей (табл. 17). Судя по этим изменениям, на третий день после введения адреналина исчезал положительный эффект ГБО, достигавшийся предыдущими сеансами.
Адреналиновое повреждение сердца

Подобная оценка результатов экспериментальной терапии адреналинового повреждения сердца с помощью гипербарического кислорода совпадала с данными, полученными при морфологическом исследовании миокарда. Через 2 ч после введения некротической дозы адреналина у кроликов, леченных ГБО, жировая, зернистая и вакуольная дистрофия, а также степень деструкции миофибрилл и митохондрий были менее выражены, чем у нелеченых животных. Напротив, на третьи сутки развития адреналинового повреждения сердца у кроликов, подвергавшихся лечению ГБО, деструктивные изменения миокарда усиливались. Отмечалось исчезновение гликогена в кардиомиоцитах, увеличение количества лизированных миофибрилл и вакуолизированных митохондрий (рис. 69—72).
Адреналиновое повреждение сердца

Оценивая полученные данные, следует прежде всего обратить внимание на трансформацию терапевтического эффекта ГБО, имевшего место на самой ранней стадии развития адреналинового поражения сердца, в токсический, отмечавшийся на более поздних этапах развития патологического процесса. Такое изменение направленности действия кислорода в ходе курса ГБО, напоминающее, кстати, динамику эффективности ГБО при инфаркте миокарда, вероятно, отражает двойственный характер влияния гипербарического кислорода на кислородзависимые метаболические процессы. Поэтому на разных этапах лечения кислородом под повышенным давлением могут проявиться неодинаковые по характеру стороны действия ГБО. Вероятнее всего, одним из важнейших факторов, определяющих направленность эффекта ГБО, является состояние равновесия между системами, активирующими и ингибирующими свободнорадикальные реакции перекисного окисления липидов. Ослабление мощности антиоксидантных механизмов, на которые падает повышенная нагрузка в связи с активацией ПОЛ в ходе развития самого патологического процесса и во время сеансов ГБО, может повлечь за собой чрезмерную интенсификацию реакций ПОЛ, приводящую к серьезным нарушениям функции и структуры сердечной мышцы.

Для проверки этого предположения наряду с определением содержания в миокарде отдельных компонентов антиоксидантной системы и оценкой ПОЛ мы предприняли попытку с помощью соответствующих фармакологических препаратов повысить или понизить мощность антиокислительных систем сердца при его адренергическом повреждении и исследовать на этом фоне действие ГБО. Для повышения мощности защитных антиоксидантных механизмов использовали природный антиоксидант альфатокоферол и препарат супероксиддисмутазы. Для получения противоположного эффекта применяли ингибитор супероксиддисмутазы — дэдтк.
Адреналиновое повреждение сердца

При определении динамики активности СОД и антиокислительной активности липидов миокарда в ходе курса ГБО, проводимого кроликам с адреналиновым повреждением сердца, оказалось, что изменение состояния этих компонентов антиоксидантной системы находится в соответствии с характером действия ГБО. Терапевтический эффект гипербарического кислорода на функцию и структуру адренергически поврежденного сердца, выраженный в первые два сеанса, реализовался на фоне более высокой, чем у нелеченых животных, активности СОД и антиокислительной активности миокардиальных липидов. На третий день после инъекции адреналина (и после четвертого сеанса ГБО), т. е. в тот период, когда выявлялось негативное действие кислорода на функционально-морфологические свойства сердечной мышцы, происходило падение активности одного из главных антиоксидантных ферментов и снижение антиокислительной активности липидов миокарда (рис. 73). Важно также отметить, что одновременно с этими сдвигами наблюдалось значительное возрастание в миокарде уровня ПОЛ, индуцированного железом (рис. 74).
Адреналиновое повреждение сердца

При анализе особенностей влияния витамина E и препарата СОД на динамику терапевтического эффекта ГБО у животных с адреналиновым поражением сердца обращает на себя внимание то обстоятельство, что на ранних этапах развития моделируемого патологического процесса ни витамин Е, ни препарат СОД не вносили существенного вклада в положительное влияние первых двух сеансов ГБО на сократительную и насосную функции сердца. Однако инъекции этих препаратов частично предупреждали депрессию функции сердца, развивавшуюся у животных с адреналиновым поражением миокарда после четвертого сеанса ГБО (рис. 75). Надо сказать, что профилактический эффект витамина E в сравнении с экзогенно вводимой СОД проявлялся более широко: не только в условиях максимальной изометрической нагрузки, создаваемой пережатием аорты, но и при стимуляции сердца с высокой частотой, тогда как протекторный эффект СОД выявлялся лишь в условиях полной кратковременной окклюзии аорты. Следует также отметить, что защитное действие витамина E сопровождалось увеличением в левом желудочке активности СОД и антиокислительной активности миокардиальных липидов по сравнению с животными, не получавшими этот антиоксидант во время курса ГБО (рис. 73).

Наряду с позитивными функциональными сдвигами витамин E и СОД уменьшали выраженность деструктивных изменений в кардиомиоцитах у кроликов, подвергавшихся воздействию четырех сеансов ГБО при 2,5 ата после введения животным кардиотоксической дозы адреналина. При световой микроскопии признаки белковой и вакуольной дистрофии встречались гораздо реже и были выражены незначительно, миофибриллы располагались более компактно, уменьшалась выраженность лейкоцитарной инфильтрации. На электронограммах обнаруживалось меньшее количество очагов повреждения и менее выраженная жировая дистрофия. Меньше встречалось разрушенных митохондрий (рис. 76). Кристы в митохондриях, как правило, плотно упакованы. В большинстве кардиомиоцитов выявлялось наличие гликогена.
Адреналиновое повреждение сердца

Совершенно иначе менялась деятельность сердца и его структура при искусственной дестабилизации его антиоксидантной системы. В этой ситуации под влиянием ингибитора СОД препарата ДЭДТК, вводившегося животным с адреналиновым повреждением сердца на фоне продолжающегося курса ГБО, развивалась резчайшая депрессия всех показателей сократительной и насосной функции сердца, определявшихся как в условиях относительного покоя, так и при функциональных нагрузках на миокард (пережатие аорты и высокочастотная стимуляция) (рис. 75).

При этом деструктивные изменения в миокарде резко усиливались. Световая микроскопия выявляла резко выраженный интерстициальный и периваскулярный отек, интенсивную лейкоцитарную инфильтрацию, обширные очаги выраженной зернистой и особенно жировой дистрофии и многочисленные очаги некрозов. При электронно-микроскопическом исследовании обращала на себя внимание резко выраженная жировая дистрофия, и в частности появление в большом количестве так называемых «полосатых» липидов (рис. 77), возможно являющихся продуктом метаболических превращений фосфолипидов, освобождающихся из разрушенных биомембран. Встречалось много разрушенных митохондрий с фрагментированными кристами, «миэлиновых структур», а также участков пересокращения и лизиса миофибрилл.
Адреналиновое повреждение сердца

Усиление под влиянием ДЭДТК токсического действия ГБО на функцию и структуру сердечной мышцы животных с адреналиновым повреждением сердца сопровождалось одновременно резким падением активности СОД и возрастанием уровня индуцированного железом ПОЛ в ткани миокарда (рис. 73, 74).

Неодинаковый характер эффекта ГБО на различных стадиях развития адреналинового поражения сердца и зависимость этого эффекта от состояния антиоксидантных механизмов и интенсивности свободнорадикальных реакций ПОЛ находили свое выражение в реакции отдельных звеньев нейрогуморальной регуляции сердца на ГБО. Так, через 2 ч после введения некрозогенной дозы адреналина обнаруживалось, что сеанс ГБО ограничивал увеличение в сердце концентрации адреналина и особенно цАМФ. Это, вероятнее всего, является следствием как антигипоксического, так и адреноблокирующего действия гипербарического кислорода. Изменения нейрогуморальной регуляции сердца, вызываемые первыми сеансами ГБО, следует, по-видимому, оценить как благоприятные, содействующие ограничению повреждающего действия катехоламинов на сердечную мышцу. После проведения четвертого сеанса ГБО, на третьи сутки после моделирования адреналинового поражения, наблюдалось снижение содержания в миокарде цАМФ и увеличение уровня цГМФ (рис. 78). Эти сдвиги развивались одновременно с исчезновением положительного эффекта ГБО на функцию и структуру сердечной мышцы и были, по всей вероятности, связаны, с одной стороны, с ингибирующим действием продуктов ПОЛ на активность аденилатциклазы, а с другой — со стимулирующим влиянием свободнорадикальных форм кислорода и продуктов ПОЛ на активность гуанилатциклазы. Одним из аргументов в пользу этого предположения является тот факт, что ингибирование свободнорадикальных реакций с помощью витамина E восстанавливало до контрольного уровня сниженную концентрацию цАМФ и нормализовало повышенную концентрацию цГМФ в сердечной мышце кроликов с адреналиновым поражением миокарда, подвергавшихся оксигенобаротерапии (рис. 79).
Адреналиновое повреждение сердца

Одним из главных итогов этого экспериментального исследования является обнаружение принципиального сходства в динамике реакции ишемически и адренергически поврежденного сердца на действие многократных сеансов ГБО. Позитивный эффект ГБО на ранних этапах развития этих острых патологических процессов связан как с антигипоксическим действием гипербарического кислорода, так и со способностью последнего ослаблять чрезмерно усиленные симпатоадреналовые влияния на сердце. Такая направленность действия ГБО способствует улучшению биоэнергетики миокарда и предупреждает переход обратимо поврежденных кардиомиоцитов в необратимо поврежденные. По мере увеличения числа сеансов ГБО при 2,5 ата суммарная доза гипербарического кислорода достигает такой величины, при которой антиоксидантные системы поврежденного миокарда не справляются с возросшей гипероксической нагрузкой. В связи с этим на более поздних этапах данного курса ГБО на передний план выступает другая сторона действия ГБО, связанная не с улучшением биоэнергетических процессов, а с одновременно возникающей чрезмерной активацией свободнорадикальных кисло-родзависимых процессов. Манифестация этой стороны эффекта ГБО на сердце во многом определяется способностью антиокси-дантных систем миокарда эффективно противостоять свободнорадикальной атаке. Дополнительное снижение способности ткани адренергически поврежденного сердца обезвреживать супероксидные радикалы, вызывавшееся ингибированием СОД при введении ДЭДТК, приводило к резкому ухудшению функциональной способности и усугублению деструктивных изменений миокарда.

Таким образом, из представленных данных явствует, что одно из важнейших мест в защите поврежденного миокарда от действия избытка кислорода занимает СОД. Экзогенно вводимый препарат СОД предупреждает не только кардиотоксическое действие гипероксии при реоксигенации сердечной мышцы (гл. III), но и токсический эффект многократных сеансов ГБО, провидимых на фоне сниженной активности СОД, как это отмечалось при адреналиновом поражении сердца.

Можно думать, что способность экзогенной СОД проникать через мембраны клеток и достигать участков генерации супероксидного аниона-радикала в разных тканях неодинакова. Судя по некоторым данным, в миокарде эта способность реализуется в относительно большей степени, чем в других органах. Так, при токсическом действии ГБО (6 ата, 1 ч) на крыс внутривенное введение СОД предотвращало накопление одного из продуктов ПОЛ малонового диальдегида в сердце, но не в мозге из-за плохой проницаемости СОД через гематоэнцефалический барьер. Показано также, что предварительное введение животным препарата СОД предупреждало ингибирующее действие низкого pH на скорость поглощения Ca2+ в изолированном из миокарда саркоплазматическом ретикулуме и препятствовало возникновению нарушений сердечного ритма при адреналиновом повреждении сердца.

Однако, если даже допустить, что экзогенная СОД плохо проникает в клетки миокарда, защитный эффект этого антиоксидантного фермента может быть связан с его влиянием на внеклеточные процессы, опосредованные свободными радикалами кислорода. Известно, например, что при инфаркте и адреналиновых некрозах миокарда имеет место выраженная инфильтрация миокардиальной ткани нейтрофильными лейкоцитами, являющимися мощным источником супероксидного радикала, освобождающегося экстрацеллюлярно. Поэтому увеличение внеклеточного пула СОД должно существенно усиливать защиту ткани от токсического действия супероксида, генерируемого лейкоцитами, ферментными системами и другими механизмами. Принимая во внимание исключительно высокую каталитическую активность СОД, можно полагать, что даже незначительные количества фермента, попавшие внутрь клетки, (способны оказывать влияние на стационарную концентрацию O2.

Таким образом, защитный эффект препарата СОД, вводимого животным с адреналиновым повреждением сердца, подвергавшимся ГБО, мог быть обусловлен: а) торможением образования из адреналина адренохрома, играющего важную роль в генезе повреждений ткани миокарда; б) обезвреживанием супероксидного радикала, образующегося при неферментативном окислении адреналина; в) уменьшением повреждающего действия O2, происходящего из лейкоцитов, инфильтрирующих ткани сердца при его адреналиновом повреждении; г) обезвреживанием супероксидного радикала, образующегося при действии гипербарического кислорода, и нейтрализацией тем самым токсического действия ГБО.

Рассмотренные выше материалы позволяют нам высказать предположение, имеющее, как нам кажется, немаловажное практическое значение. Как было показано, четко выраженный позитивный эффект первых сеансов ГБО обнаруживался на ранних стадиях развития ишемических и адреналиновых поражений миокарда. Поскольку в патогенезе этих патологических состояний есть много существенно общего с патогенезом стрессорных повреждений сердца, а также поскольку развитие острого инфаркта миокарда, как правило, сопровождается стрессом, можно думать, что стресс-реакция организма не является противопоказанием для использования ГБО. Более того, имеющиеся в настоящее время клинические наблюдения заставляют предполагать, что гипербарический кислород, вероятно, за счет своей способности ограничивать симпатоадреналовую активность может уменьшать степень выраженности этой стресс-реакции, ослабляя тем самым стрессорное потенцирование ишемических повреждений миокарда.

Изменения, вызываемые в организме терапевтической дозой ГБО, скорее всего, укладываются в рамки неспецифических адаптационных реакций, возникающих в ответ на воздействие не чрезвычайных по своей силе, а умеренных или слабых раздражителей, — соответственно «реакций активации» и «реакций тренировки». Идентификация этих реакций сравнительно проста и может быть проведена с помощью определения общего количества лейкоцитов в периферической крови и лейкоцитарной формулы. Это позволило нашим сотрудникам Л.Д. Ашуровой, И.Е. Максимовой и Т.С. Фокиной оценить характер адаптационных реакций организма у больных в ходе курса ГБО.

С этой целью у 12 больных ишемической болезнью сердца или нейроциркуляторной дистонией, осложненными нарушениями сердечного ритма, ежедневно исследовали показатели белой крови. Формулу крови (200 клеток) и общее количество лейкоцитов подсчитывали до и после каждого сеанса. Всего больные получали от 7 до 12 ежедневных сеансов ГБО при 1,3—1,5 ата в течение 40 мин.

Проведенное исследование позволило установить, что до начала лечения ГБО, судя по реакции белой крови, у больных выявлялись разные типы адаптационных реакций — как «тренировки», так и «активации» или стресса. Одна из самых существенных особенностей лечебного воздействия ГБО на этих больных состояла в том, что ни отдельный сеанс, ни курс ГБО в целом не вызывали перестройки адаптационных реакций организма, характерных для стресса. Напротив, ГБО обусловливала сдвиги адаптационных реакций в сторону их меньшей напряженности: от стресса к «реакции активации» и «тренировки».