Паранеопластические нефропатии

Поражение почек, часто значительно ухудшающее течение основного заболевания, при различных злокачественных новообразованиях чрезвычайно разнообразно. Можно выделить следующие варианты вовлечения почек при опухолевых заболеваниях:

• собственно опухолевая (в том числе и метастатическая) инфильтрация почек;

• гидронефроз, вторичная мочевая инфекция, обусловленные сдавлением мочевых путей;

• сдавление вен, нарушение венозного оттока, венозный тромбоз с развитием гломеру-лопатии с нефротическим синдромом;

• прогрессирующие хронические или острые поражения, обусловленные метаболическими, гормональными, электролитными нарушениями;

• неспецифические (паранеопластические) нефропатии (амилоидоз, гломерулопатия, канальцевые нарушения).

Отдельно следует назвать поражение почек в связи с проводимым антиопухолевым лечением (радиационная, химиотерапия), к которому почки весьма чувствительны.

При обширном метастазировании опухоли почки вовлекаются довольно часто, хотя клинически метастазы опухоли в почки диагностируются обычно лишь у 20—25 % больных. Это связано с тем, что значительные метастатические изменения в почках, в частности деструктивный процесс, проявляются при жизни еще реже и поэтому специальное исследование почек (обзорный рентгеновский снимок, тем более внутривенная урография, томография почек, ультразвуковое исследование, наконец, ангиография и компьютерная томография) при опухолях внепочечной локализации обычно не проводится, хотя указанные методы могут выявить изолированный метастатический узел в почке и отличить его от кисты. Такое уточнение важно при наличии, хотя и редко встречающегося, метастаза только в почку, особенно если имеется связанная с ним выраженная опасная для жизни гематурия или сильная боль, когда направленная на метастаз радиационная терапия или метастазэктомия (часто нефрэктомия) могут дать облегчение и продлить жизнь. Такое метастатическое поражение почек чаще возникает при опухолях легкого, молочных желез, желудка.

Рак желудочно-кишечного тракта и молочной железы может давать метастазы в ретроперитонеальные лимфатические узлы, что приводит к обструкции мочеточников (гидронефрозу) и крупных вен, сопровождающейся нередко инфекцией мочевых путей с пиелонефритом или нарушением оттока венозной крови с развитием клубочкового поражения (гломерулопатия с нефротическим синдромом).

Лейкозы и лимфомы иногда вызывают опухолевую инфильтрацию почек, что обычно возникает в разгар болезни и проявляется нарушениями функции почек. Обычно такое поражение почек уменьшается под влиянием химиотерапевтических препаратов, которые экскретируются почками (например, метотрексат), в сочетании с лучевым лечением.

Отдельную группу поражения почек при опухолях различной локализации составляют нефропатии, вызванные гормонально-метаболическими и электролитными нарушениями, которые возникают или в связи с распадом массы опухолевых клеток, или эктопической продукцией опухолью различных биологически активных субстанций, или предпринимаемым лечением опухоли. Поступление в кровь большого количества освобождающихся внутриклеточных метаболитов нуклеиновых кислот и электролитов (так называемый синдром лизиса опухоли) приводит к гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии. С этими нарушениями гомеостаза в основном и связаны прежде всего возникающие эпизоды острой почечной недостаточности (острая мочекислая нефропатия, острый нефрокальциноз, вторичный по отношению к гиперфосфатемии), хотя тяжелое состояние пациентов может быть, конечно, связано с гиперкалиемией и гипокальциемией. Безусловно, повышенный риск для развития указанных осложнений имеется у лиц с предшествующей ХПН, так как экскреция всех этих веществ (мочевой кислоты и фосфатов) тесно связана с их почечным клиренсом. Наиболее часто данные метаболические и электролитные нарушения возникают при опухолях, общая клеточная масса которых и скорость клеточного роста очень большие. Это относится в основном к гематологическим опухолям (недифференцированные лимфомы, острый лимфобластный лейкоз, лимфома Беркитта, Т-клеточная лимфобластная лимфома). Клетки этих опухолей обладают очень высокой чувствительностью к противоопухолевому лечению, поэтому дисметаболическое поражение почек у больных может развиться уже в первые 2—3 дня специального лечения, и предупредить его можно, назначив профилактические курсы аллопуринола, антацидов, щелочных растворов, обильного питья.

Специально следует выделить острую канальцевую блокаду почек с анурией, возникающую вследствие токсического действия белка Бенс-Джонса или закупорки этим белком просвета почечных канальцев у больных множественной миеломой.

Особую группу представляют поражения почек, составляющие одно из проявлений так называемого паранеопластического синдрома.

В последнее время все большее внимание привлекают необычные, на первый взгляд, проявления опухолевых заболеваний, характеризующиеся выраженным клиническим полиморфизмом. Злокачественные опухоли легких, щитовидной железы, почек, желудочно-кишечного тракта, лимфогранулематоз и др., помимо симптомокомплекса, обусловленного непосредственной локализацией опухолевого процесса или его метастазами, могут сопровождаться связанными с ними неспецифическими, так называемыми паранеопластическими реакциями. Впервые этот термин был введен в середине 50-х годов. С этого времени описан целый ряд подобных проявлений, маскирующихся иногда под хорошо известную нозологическую форму. В нашей стране интерес к этой проблеме вызван прежде всего работами Е.М. Тареева и его сотрудников.

Практически трудно найти какой-либо орган или систему, не вовлекающуюся в паранеопластический процесс. Это различные кожные (эритема, гипертрихоз, пемфигоид, гиперкератоз), гематологические (эритроцитоз и анемия, тромбоцитоз и тромбоцитопения, лейкемоидные реакции), многочисленные эндокринные (вирильный синдром, гипо- и гипертиреоидизм и др.), водно-электролитные нарушения и многие другие.

Хорошо известны такие «нозологические» маски паранеопластического процесса, как дерматомиозит, ревматоидный артрит, тиреоидит.

Чрезвычайно многообразно и пара неопластическое поражение почек, которое клинически может проявляться как изолированными изменениями мочи, так и картиной нефротического синдрома с присоединением в последующем ХПН. Различные канальцевые дисфункции и их сочетания очень характерны для связанных с опухолевым процессом паранеопластических обменно-электролитных и гормональных реакций. Так, при бронхогенном раке, опухолях поджелудочной железы, кишечника может возникнуть метаболический алкалоз; метаболический ацидоз сопровождает острый лейкоз и нередко в виде типичного синдрома Фанкони взрослых выявляется при миеломной болезни. Ренальный тубулярный ацидоз вместе с потерей калия выявляется не только при опухолях надпочечников, но и при раке поджелудочной железы. Как и другие признаки паранеопластического синдрома, эти проявления могут опережать более известные симптомы самой опухоли.

Нефротический синдром занимает особое место среди нефрологических паранеопластических реакций. Oн может быть одним из первых почечных признаков опухолевого процесса, но, к сожалению, обычно долго не оценивается как проявление паранеопластического процесса, тогда как рак встречается в 10 раз чаще именно у больных с нефротическим синдромом по сравнению со здоровыми людьми. Так, в большой серии наблюдений J.C. Lee среди 101 больного с нефротическим синдромом у 10,9 % была обнаружена карцинома, такую же закономерность выявили М.С. Dalakas и соавт.

Среди наблюдавшихся нами больных (41 пациент), поступивших в нефрологическое отделение клиники с диагнозом хронический нефрит или хронический пиелонефрит, у 1/3 регистрировался нефротический синдром (протеинурия до 13 г/л, общий белок крови до 51 г/л, альбумины до 21 г/л, холестерин до 11,7 ммоль/л), у 1/4 — ХПН. Почти у половины больных отмечена микрогематурия.

При обследовании у больных были обнаружены различные опухоли, чаще других выявлялись рак паренхимы почки (у 9) и лимфогранулематоз (у 8). Рак мочевого пузыря диагностирован у 3 человек, рак желудка — у 3, рак толстой кишки — у 2, бронхогенный рак легкого — у 2, периферический рак легкого — у 2, менингиома — у 2, рак молочной железы — у 2, прочие опухоли (хемодектома, саркома желудка, хронический лимфолейкоз, меланома, семинома, остеобластокластома и др.) — у 8 человек.

Сроки установления диагноза рака от момента появления нефротического синдрома колебались от 5 до 13 мес (в среднем 8 мес), что совпадает с данными других авторов (табл. 30.1).

У 37 больных для уточнения характера поражения почек была произведена биопсия почки или слизистой прямой кишки. У 16 больных выявлен амилоидоз, у 21 — нефропатия по типу гломерулонефрита.

Клиническая картина, помимо признаков поражения почек, характеризовалась рядом таких неспецифических синдромов опухоли, как общая слабость, бледность, похудание, кахексия. Отмечались и другие паранеопластические проявления: лихорадка (46,4 %), остеоартропатия (10 %), артриты (7,1 %), лимфаденопатия (7,1 %, не считая больных лимфогранулематозом), а также тромбофлебиты, трофические расстройства, синдром нарушенного всасывания, анемия. Обычно дифференциальный диагноз паранеопластического поражения почек проводится между амилоидозом и нефропатией по типу гломерулонефрита.

Хорошо известна возможность сочетания амилоидоза и рака паренхимы почки, миеломной болезни, лимфогранулематоза. Так, сразу же после введения R. Virchov понятия «амилоид» появилось сообщение об амилоидозе при лимфогранулематозе. Среди наблюдавшихся нами 33 больных с опухолями паренхимы почки паранеопластический нефротический синдром развился у 7 (18 %), т.е. примерно так же часто, как и паранеопластическая нейромиопатия, но реже, чем лихорадочный (у 56 %) и гематологический (у 60 %) синдром; 6 из этих 7 больных умерли, у 5 на вскрытии был обнаружен амилоидоз почек. Примерно с такой же частотой возникает амилоидоз и при лимфогранулематозе.

Амилоидоз при более распространенных опухолях (рак бронхов и желудка) возникает, очевидно, реже, что подтверждается данными J. Azzopardi и соавт., которые обнаружили его только у 7 из 2622 больных карциномой и саркомой. Амилоидоз почек в большинстве случаев проявляется типичным нефротическим синдромом, который выступает как первый признак амилоидоза, хотя у части больных и удается обнаружить короткую протеинурическую стадию. Быстрая смена этих стадий является особенностью амилоидоза, обусловленного опухолевым процессом, что подтверждается следующим наблюдением.

Больной П-в, 54 лет, водитель, поступил в клинику с жалобами на кашель с небольшим выделением мокроты, похудание, отеки на ногах. Считает себя больным с конца 1983 г., когда появились кашель, слабость; с января 1984 г. после простудного (?) заболевания выявлены изменения в анализах мочи; с марта 1984 г. — отеки голеней, быстро увеличившиеся до степени анасарки. Состояние было расценено как острый нефрит. Проводилась терапия метиндолом, достигнуто некоторое улучшение.

Клинические симптомы при поступлении: похудание, выраженный отечный синдром, кашель с мокротой, изменение ногтей в виде часовых стекол. Отмечались анемия (Hb 102 г/л), увеличение СОЭ до 68 мм/ч, суточная протеинурия до 8,5 г, при биохимическом исследовании — признаки нефротического синдрома (общий белок 41 г/л, альбумины 18 г/л, холестерин 10,8 ммоль/л), функция почек сохранена (креатинин 90 мкмоль/л, КФ 99,6 мл/мин). Предположение о возможности амилоидоза с преимущественным поражением почек было подтверждено биопсией слизистой оболочки прямой кишки. При тщательном исследовании легких был выявлен периферический рак верхней доли левого легкого. Больной переведен в хирургическое отделение.

Нефротический синдром значительно ухудшает состояние больных, увеличивает количество диагностических и терапевтических ошибок в ведении больных, в частности частое и неоправданное назначение кортикостероидных препаратов, ускоряющих течение амилоидоза и приводящих к развитию ХПН.

Патогенетические механизмы развития паранеопластического амилоидоза до конца не ясны. Ряд фактов может служить основанием для признания прямой связи между амилоидозом и опухолью, например обнаружение отложений амилоида внутри карциномы — в миеломатозных узлах, опухолевых узлах при лимфогранулематозе; в опухолевой ткани нефрокарциномы. Возможность синтеза клетками опухоли моноклональных иммуноглобулинов, легких цепей иммуноглобулинов, особенно А-цепей, включающихся в амилоидную фибриллу, также свидетельствует в пользу такой связи. Мы наблюдали редкое сочетание амилоидоза с хроническим лимфолейкозом.

В пользу единства опухолевого процесса и амилоидоза могут служить случаи развития у больных, перенесших трансплантацию почки и получаюших мощную иммунодепрессивную терапию, сначала опухоли, а затем амилоидоза, что позволяет предполагать возможность иммунного генеза паранеопластического амилоидоза.

Прямая связь между опухолью и амилоидозом в определенной степени подтверждается случаями регрессии клинических проявлений амилоидоза после радикального удаления опухоли. Наше наблюдение также подтверждает это положение.

У больной Л., 41 года, в связи с появлением кровавого цвета мочи при обследовании выявлены протеинурия до 6—16 г/л, а при внутривенной урографии — признаки опухоли правой почки. Произведена правосторонняя нефрэктомия. В нижнем полюсе удаленной почки обнаружен узел опухоли (гистологически — рак паренхимы почки). Вне опухоли выявлен склероз многих клубочков и стенок артериол. В стенках мелких сосудов, в базальной мембране клубочков и в интиме крупных сосудов обнаружен амилоид. В связи с амилоидозом начата терапия делагилом в сочетании с приемом сырой печени, проводившаяся в течение года. За это время отмечены нормализация СОЭ, гемоглобина, снижение протеинурии до 0,9—0,6 г/л, полное восстановление белкового состава крови.

Таким образом, среди патогенетических механизмов паранеопластического амилоидоза можно предположить подавление иммунной системы опухолевым ростом, распад опухоли с постоянной антигенной стимуляцией, выработку предшественника амилоида непосредственно самой опухолью (локальный амилоид стромы опухоли эндокринных желез), присоединение инфекции к опухолевому процессу.

С учетом этого понятна общность паранеопластического амилоидоза и различных видов вторичного амилоидоза, что подтверждается морфологическими свойствами опухолевого амилоида — наличием белка AA.

В отличие от амилоидоза, возможность связи которого с опухолью отмечается давно, паранеопластическую нефропатию, напоминающую нефрит, стали описывать лишь в последнее время, особенно после широкого внедрения в практику прижизненной биопсии почки с применением современных методов изучения состава обнаруживаемых на БМ клубочка ИК. В частности, установлены идентичность антигенных свойств компонентов ИК базальных мембран клубочков и отдельных детерминант опухоли — рака легкого, рака толстой кишки.

Высказывается также предположение о метаболическом механизме развития паранеопластического HC (дефицит L-аспарагина). Наиболее часто паранеопластическая нефропатия по типу нефрита развивается при бронхогенном раке легкого, раке желудка и кишечника (особенно раке толстой кишки) и лимфопролиферативных опухолях (в первую очередь лимфомах, особенно лимфогранулематозе). Клинически паранеопластическая гломерулопатия отличается от обычного (брайтова) нефрита большей частотой типичного нефротического синдрома и быстрым наступлением почечной недостаточности. При таком «злокачественном» быстропрогрессирующем течении нефропатии необходимо всегда исключать ее паранеопластический генез.

Наиболее часто поражение почек при паранеопластической гломерулопатии характеризуется мембранозным или мембранозно-пролиферативным (мезангиокапиллярным) ГН с типичными субэпителиальными электронно-плотными депозитами, при иммуногистохимическом исследовании выявляются отложения IgG и IgM и СЗ-фракция комплемента.

Важно иметь в виду также и то, что опухоли самой почки, помимо амилоидоза, индуцируют развитие нефрита, который вследствие нередко длительного существования нефрокарциномы может даже претерпевать морфологическую эволюцию в сторону фибропластической трансформации.

В последнее время появились описания развития фокально-сегментарного гломерулярного гиалиноза при опухолях (феохромоцитома, лимфогранулематоз), причиной которого, как считают авторы, является локальная гиперкоагуляция.

Наши наблюдения (табл. 30.2) также свидетельствуют о большом разнообразии морфологических вариантов паранеопластической гломерулопатии, при этом каких-либо закономерностей их сочетания с особенностями опухоли выявить не удается.

Лечение паранеопластических поражений почек хотя и представляет весьма трудную задачу, но прежде всего должно быть этиологическим. Своевременное и радикальное удаление опухоли приводит к быстрому уменьшению признаков нефротического синдрома, а его рецидив или появление у больного, оперированного ранее в связи с новообразованием, может свидетельствовать о рецидиве опухоли или метастазировании, что подтверждает также прямую связь между опухолью и паранеопластическим вовлечением в процесс почек.

Приводим наблюдение. Больной Т., 64 лет, в 1971 г. перенес удаление опухоли гипофиза. С ноября 1978 г. выявлены изменения в моче: протеинурия до 6 г/л, эритроцитурия, периферические отеки. В марте 1979 г. при обследовании в клинике — картина нефротического синдрома (содержание общего белка 60 г/л, альбуминов 28 г/л, холестерина 8,49 ммоль/л), гиперфибриногенемия, гипергаммаглобулинемия. При пункционной биопсии почки выявлен мембранозный гломерулонефрит. В результате «прицельного» повторного обследования обнаружен рецидив опухоли гипофиза.

Влияние успешной химиотерапии опухоли на течение паранеопластической нефропатии демонстрирует следующее наблюдение.

Больная П-ва, 37 лет, заболела в декабре 1984 г., когда появились резкая слабость, субфебрильная температура, озноб, похудание. В это же время обнаружены протеинурия до 0,5 г/л, эритроцитурия. Диагностирован острый нефрит. Проводилась терапия пенициллином, метиндолом; эффекта не было. Через 1,5 мес сформировался нефротический синдром, появились увеличенные, болезненные при пальпации шейные и подмышечные лимфатические узлы. Биопсия лимфатического узла выявила картину лимфогранулематоза. Для уточнения характера поражения почек больная поступила в клинику. Констатирован нефротический синдром с максимальной протеинурией до 10 г/сут, увеличением СОЭ до 54 мм/ч. При биопсии почки выявлена картина мезангиокапиллярного ГН. Начата терапия преднизолоном, циклофосфамидом, винкристином. После 3-го курса химиотерапии состояние больной значительно улучшилось, в анализах мочи содержание белка 0,3 г/л.

Таким образом, точное знание причины поражения почек чрезвычайно важно для судьбы больного: поражение, обусловленное паранеопластической гломерулопатией, часто хорошо поддается лечению ГК и цитостатиками; в то же время течение амилоидоза может ухудшиться под действием этих средств.

Когда паранеопластический нефротический синдром обнаруживается после выявления опухоли или одновременно с ней, связь этих состояний не вызывает сомнений. Значительно труднее заподозрить паранеопластический генез поражения почек при отсутствии непосредственных признаков локализации опухоли. Изменения в моче и тем более нефротический синдром нередко долго рассматривают как изолированный нефрит, назначая ГК и откладывая хирургическое лечение опухоли. В этих случаях возраст больного (40 лет и более), у которого впервые появились признаки поражения почек, «внезапное» развитие нефротического синдрома, быстрая смена стадий поражения почек, особенно быстропрогрессирующее течение нефропатии, наличие системных проявлений (кожно-мышечно-суставных, гематологических и других паранеопластических реакций), обнаружение при биопсии почки мембранозных изменений или амилоидоза при отсутствии причин для вторичного амилоидоза, а также наследственное предрасположение к опухолевым заболеваниям позволяют заподозрить опухолевую (паранеопластическую) этиологию поражения почек.

Выделение «почечных» масок паранеопластических реакций имеет большое практическое значение, так как позволяет в более короткие сроки и более целенаправленно обследовать больного, а значит, раньше поставить правильный диагноз и предпринять соответствующее лечение.

Отдельную проблему представляют поражения почек, обусловленные лечением злокачественных заболеваний. Как одно из осложнений лучевой терапии опухолей яичка, яичников, других опухолей малого таза и брюшной полости может возникнуть радиационный нефрит — острый, хронический, а также бессимптомная протеинурия и гипертония, в том числе злокачественная. Морфологически радиационные поражения почек характеризуются постепенным развитием клубочкового и интерстициального фиброза, степень которого зависит от дозы и длительности облучения. Если острый радиационный нефрит развивается в течение первого года после лучевой терапии и проявляется отеками, протеинурией, анемией, азотемией, присоединяющейся часто злокачественной гипертонией, то хронический радиационный нефрит может возникнуть через 2—5 лет после лучевой терапии и проявиться признаками ХПН с синдромом тяжелой гипертонии (особенно после одностороннего облучения), иногда с хорошим результатом после нефрэктомии.

Используемые в настоящее время противоопухолевые химиопрепараты обладают определенной нефротоксичностью, обычно сочетающейся с системным побочным действием; это относится к метотрексату, циклофосфамиду, митомицину С, цисплатину. Нефротоксичность названных препаратов проявляется не только быстрым возникновением протеинурии и гематурии, но и более выраженными признаками повреждения канальцев вплоть до канальцевого некроза с острой почечной недостаточностью. Особенностью такого токсического действия цисплатина является гипомагниемия, требующая назначения препаратов магния, при применении митомицина С развивается своеобразная микроангиопатия с гемолитической анемией, тромбоцитопенией (своеобразный гемолитико-уремический синдром), при использовании циклофосфамида возможно развитие тяжелого острого и хронического поражения мочевого пузыря (геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря, опухоли мочевого пузыря и почек).

Таким образом, поражение почек при различных злокачественных опухолях весьма многообразно — от вовлечения почек в метастатический процесс до выраженных метаболических и электролитных повреждений. Особую группу представляют паранеопластические нефропатии (амилоидоз, гломерулопатия типа нефрита, гормонально-обусловленные нефропатии), развивающиеся или вследствие иммунных механизмов, или в результате эктопической продукции опухолью биологически активных веществ. Отдельно выделяются опухолевые па-рапротеинемические поражения почек (см. соответствующий раздел).

Наконец, в современных условиях использования активного противоопухолевого лечения выделяется проблема нефротоксического действия такой терапии.