Ренин-ангиотензиновая система

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) или ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) — это гормональная система человека и млекопитающих, которая регулирует кровяное давление и объём крови в организме.

Компоненты системы

• Ангиотензиноген
• Ангиотензин I
• Ангиотензин II
• Проренин
• Ренин
• Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)
• Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2)
• Альдостерон

Компоненты ренин-ангиотензиновой системы

Ренин-ангиотензин альдестероновый каскад начинается с биосинтеза препроренина на матрице рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках и превращается в проренин путём отщепления 23 аминокислот. В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз. Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединённых к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток. Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путём экзоцитоза, но некоторая доля превращается в ренин путём действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин, образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жёстко контролируется давлением, ангиотензином 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объём циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме . Однако, все же остаётся не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.

Контроль секреции ренина

Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:

Почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.

Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl- клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.

Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.

Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки.

Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и в других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.

Контроль секреции ренина — определяющий фактор активности РААС.

Механизм действия ренин-ангиотензиновой системы

Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путём отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена — печень. Долговременный подъём уровня ангиотензиногена в крови, который происходит во время беременности, при синдроме Иценко-Кушинга или при лечении глюкокортикоидами, может вызвать гипертензию, хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина. Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется в клетках эндотелия лёгочных капилляров ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 [Ang-(1-8)], биологически активный, мощный вазоконстриктор. АПФ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом лёгочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками. Ферментативная активность АПФ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилатации.

Новые данные о компонентах ренин-ангиотензиновой системы

Хотя Ang2 наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 могу также могут иметь значительную активность. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 & Ang 4) формируются путём отщепления аминокислот с N-конца от Ангиотензина 2 вследствие действия аминопептидаз А и N. Ang 3 и 4 наиболее часто вырабатываются в тканях с высоким содержанием этих ферментов, например, в мозге и почках. Ang 3 [Ang-(2-8)], гептапептид образующий в результате отщепления аминокислоты с N-конца, наиболее часто он встречается в центральной нервной системе, где Ang III играет важную роль в поддержании кров давления. Ang IV [Ang-(3-8)] гексапептид является результатом дальнейшего ферментативного расщепления AngIII. Предполагается, что Ang 2 и 4 работают кооперативно. В качестве примера можно привести повышение кровяного давления в мозгу, вызываемое действием этих ангиотензинов на AT1-рецептор. Причём этот гемодинамический эффект Ang 4 требует наличия как Ang2 так и самого AT1- рецептора. Пептиды, получаемые отщеплением аминокислот с С-конца, могут также иметь биологическую активность. Например, Ang-(1-7), гептапептидный фрагмент ангиотензина 2, может образовываться как из Ang2 так и из Ang1 действием ряда эндопептидаз или действием карбоксипептидаз (например, гомологом АПФ, названным АПФ2) конкретно на Ang2. В отличие от АПФ, АПФ2 не может участвовать в реакции превращения Ang1 в Ang2 и его активность не подавляется ингибиторами ACE (ACEIs). Ang-(1-7) реализующий свои функции через определённые рецепторы, впервые был описан как вазодилататор и как натуральный ингибитор ACEI. Ему также приписываются и кардиопротекторные свойства. АПФ2 может также отщеплять одну аминокислоту с С-конца, результатом такого действия является Ang-(1-9), пептид с неизвестными функциями.

Рецепторы ангиотензина II

Описаны как минимум 4 подтипа рецепторов к ангиотензину.

Первый тип AT1-R участвует в реализации наибольшего числа установленных физиологических и патофизиологических функций ангиотензина 2. Действие на сердечно-сосудистую систему (вазоконстрикция, повышение давления крови, повышение сократимости сердца, сосудистая и сердечная гипертония), действие на почки (реабсорбция Na+, ингибирование выделения ренина), симпатическую нервную систему, надпочечника (стимуляция синтеза альдостерона). AT1-R рецетор также является посредником во влиянии ангиотензина на клеточный рост, пролиферацию, воспалительные реакции, и оксидативный стресс. Этот рецептор связан с G-белком и содержит семь встроенных в мембрану последовательностей. AT1-R широко представлен во многих типах клеток, являющихся мишенью Ang 2.

Второй тип AT2-R широко представлен в период эмбрионального развития мозга, почек затем же в период постнатального развития количество этого рецептора падает. Имеются данные, что, несмотря на низкий уровень экспрессии во взрослом организме, AT2 рецептор может выступать в качестве посредника в процессе вазодилятации и также оказывать антипролиферативный и антиапоптотичекие эффекты в гладких мышцах сосудов и угнетать рост кардиомиоцитов. В почках, как предполагается, активация AT2 влияет на реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах и стимулировать реакции превращения простагландина E2 в простагландин F2α.2,7. Однако, важность некоторых из этих At2 связанных действий остаётся неизученной.

Функции третьего типа (AT3) рецепторов не до конца изучены.

Четвёртый тип рецепторов (AT4) участвует в выделении ингибитора активатора плазминогена (под действием ангиотензина 2, а также 3 и 4). Предполагается, что эффекты характерные для Ang 1-7, включая вазодилятацию, натрийурез, снижение пролиферации, и защита сердца, реализуются через уникальные рецепторы, которые не связываются с Ang 2, такими как MAS рецепторы.

Также нужно отметить, что последние данные указывают на существование высокоаффинных поверхностных рецепторов, которые связывают как ренин, так и проренин. Они находятся в тканях мозга, сердца, плаценты и почек (в поэндотелиальной гладкой мускулатуре и мезангие). Эффекты таких рецепторов направлены на локальное увеличение выработки Ang2 и запуска внеклеточных киназ, таких как, MAP -киназ, к которым относится ERK1 и ERK2. Эти данные пролили свет на Ang2-независимые механизмы клеточного роста, активируемые ренином и проренином.

Влияние на прочие секреции

Как отмечалось ранее Ang2, через AT1 рецепторы стимулирует выработку альдостерона клубочковой зоной надпочечника . Альдостерон наиболее важный регулятор K+- Na+ баланса и таким образом играет важную роль в контроле объёма жидкостей. Он увеличивает реабсорцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (а также в толстой кишке и слюнных и потовых железах) и таким образом вызывает экскрецию ионов калия и водорода. Ангиотензин 2 вместе с внеклеточным уровнем ионов калия - наиболее значимые регуляторы альдостерона, но синтез Ang2 также может быть вызван АКТГ, норадреналином, эндотелином, серотонином, а ингибирован АНП и NO. Также важно отметить, что Ang 2 важный фактор трофики клубочковой зоны надпочечников, которая без его наличия может атрофироваться.

РААС и COVID-19

Группа учёных при изучении механизмов течения коронавирусного заболевания обратила внимание на работу РААС, выявив значительное увеличение концентрации брадикинина под воздействием вируса: он прикрепляется к ангиотензин-рецептору на поверхности клетки и увеличивает синтез АПФ2, попадая с помощью этой молекулы в клетку. Именно повышение концентрации брадикинина (брадикининовый шторм) объясняет многие симптомы пациентов с COVID-19 и вызывает критические осложнения, особенно у пациентов с гипертонией, принимающих препараты с брадикинином для регулирования кровяного давления:

вызывает неадекватное расширение сосудов=слабость, утомляемость, нарушения ритма сердца;

увеличивает проницаемость сосудов, что приводит к росту миграции иммунных клеток и усилению воспаления, а также к отёкам и удушью;

усиливает синтез гиалуроновой кислоты (в том числе, в легких), которая вместе с тканевой жидкостью образует гидрогель в просвете альвеол, вызывая проблемы с дыханием и обусловливая неэффективность ИВЛ;

может увеличивать концентрацию тканевого активатора плазминогена, увеличивая риск кровотечений;

может приводить к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера, вызывая неврологическую симптоматику.

В исследовании отмечается, что основные побочные эффекты ИАПФ — сухой кашель и утомляемость — также обусловлены повышением концентрации брадикинина.